Fas I tolerabilitets-, effektivitets- och säkerhetsstudie av pazopanib i kombination med PCI-24781 hos patienter med metastaserande solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och måste vara villiga att följa behandlingen och uppföljningen.
2. Ålder ≥ 18 år

3. Fas Ia: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterade metastaserande solida tumörmaligniteter. Fas Ib: Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade, solida tumörmaligniteter av en av följande tumörtyper:

   1. Njurcellscancer (N = 20 patienter) (Kohort A)
   2. Icke-anaplastiskt sköldkörtelkarcinom (N = 20 patienter) (Kohort B) Dokumentation av histologi från ett primärt eller metastaserande ställe är tillåtet.
   3. Mjukdelssarkom (N = 20 patienter) (Kohort C). Patienterna måste ha utvecklats i en tidigare behandlingslinje.
   4. Ovariecarcinom (N = 20 patienter) (Kohort D)
4. Mätbar sjukdom med RECIST 1.1
5. Fas Ia: Patienter kan ha de novo metastaserande sjukdom, eller dokumenterad progression trots hur många tidigare behandlingar som helst. Patienter får inte ha några botande eller andra effektiva terapeutiska alternativ tillgängliga. Fas Ib: Patienter kan ha haft hur många tidigare behandlingar som helst eller tidigare pazopanib.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
7. Upplösning av alla kemoterapi- eller strålningsrelaterade toxiciteter till grad 1 eller lägre utom alopeci
8. Patienten måste vara minst 4 veckor eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från den senaste standard- eller experimentbehandlingen, förutom att patienter som tidigare har fått pazopanib är berättigade men får inte ha fått det under de senaste två veckorna.
9. Patienterna måste vara minst 28 dagar efter den senaste strålbehandlingsdosen, peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT), operation eller tumöremboli före den första dosen av pazopanib/PCI-24781

10. En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:

    1. Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:

       • En hysterektomi
       • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
       • En bilateral tubal ligering
       • Är postmenopausala Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år och vara äldre än 45 år, eller, i tveksamma fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/mL) och ett östradiolvärde < 40pg/ml (<140 pmol/L). Försökspersoner som använder HRT måste ha upplevt totalt avbruten menstruation i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades

    2. Fertilitet, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel. Novartis Pharmaceuticals acceptabla preventivmetoder, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:

       • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
       • Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen
       • Injicerbart gestagen
       • Östrogen vaginalring
       • Perkutana p-plåster
       • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
       • Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen
       • Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller cervikala/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium)
       • Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

11. Tillräcklig organsystemfunktion enligt definitionen nedan

    • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 X 109/L
    • Hemoglobin 9 g/dL (5,6 mmol/L)
    • Blodplättar 100 X 109/L
    • Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) 1,2 X övre normalgräns (ULN)
    • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) 1,2 X ULN
    • Totalt bilirubin 1,5 X ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) 2,5 X ULN
    • Serumkreatinin <1,5 x ULN Eller, om >1,5 mg/dL: Beräknat kreatininclearance 50 mL/min Urin Protein to Creatinin Ratio (UPC) e <1
12. Försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömningen.
13. Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR ligger inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering.
14. Patienter med ökat bilirubin på grund av Gilberts sjukdom kommer inte att uteslutas, om ökat bilirubin är det enda uteslutningskriteriet som uppfylls.
15. Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALAT över 1,0 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna.
16. Om UPC ≥1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas. Försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde <1 g för att vara berättigade.

5.1.2 Uteslutningskriterier

1. Patienter med andra primära maligniteter som får aktiv behandling vid tidpunkten för studiestart, förutom carcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer, icke-muskelinvasiv blåscancer.
2. Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för personer som tidigare har behandlat CNS-metastaser.

3. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

   • Aktiv magsårsjukdom
   • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
   • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
   • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling

4. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

   • Malabsorptionssyndrom
   • Stor resektion av magen eller tunntarmen.
5. Förekomst av känd aktiv hepatit C viral (HCV) eller aktiv hepatit B viral (HBV) infektion, historia av humant immunbristvirus (HIV) eller annan okontrollerad systemisk infektion
6. Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel
7. Samtidig användning av mediciner som är kända för att förlänga eller orsaka QT-förlängning

8. Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

   • Hjärtangioplastik eller stenting
   • Hjärtinfarkt
   • Instabil angina
   • Kranskärlsbypassoperation
   • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
9. Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA), se bilaga A

10. Dåligt kontrollerad hypertoni [definieras som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 100 (mmHg].

    Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. BP måste omvärderas vid två tillfällen som är åtskilda med minst 1 timme; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdet (av 3 avläsningar) systoliskt blodtryck/diastoliskt blodtryck från varje blodtrycksbedömning vara <160/100 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.

11. Historik av cerebrovaskulär olycka, inklusive transient ischemisk attack (TIA)
12. Anamnes med lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna Obs: Patienter med nyligen DVT som har behandlats med terapeutisk antikoagulering inklusive Coumadin eller något lågmolekylärt heparin i minst 6 veckor är berättigade
13. Före större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden såsom kateterplacering anses inte vara allvarliga)
14. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
15. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
16. Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjudna läkemedel under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet