一项单中心双路交叉研究，研究依托考昔对骨关节炎膝痛患者的作用机制

纳入标准：

1. 在启动任何协议要求的程序之前，已获得书面知情同意书（特定于 IRB/IEC）。
2. 年龄在 40 至 75 岁之间的男性或女性。 有生育能力的女性在筛选时必须有阴性尿妊娠试验。
3. 体重 >40 kg 且 <150 kg，体重指数 (BMI) 在 19-40 kg/m2 之间（含）。

4. 根据美国风湿病学会修改后的临床分类标准（Altman 等人，1986 年）诊断的特发性骨关节炎膝痛，并在指数膝关节处通过放射学验证为 Kellgren-Lawrence I、II 或 III 级（Kellgren 和 Lawrence，1957）。 OA 的临床诊断将通过 ACR 临床和影像学标准确认，以根据以下标准（膝关节）对特发性 OA 进行分类：

   1. 在研究开始前的 3 个月内，每月膝痛至少 14 天。
   2. 骨赘（有射线照相证据）。
   3. 并且至少有以下 3 种情况中的 1 种：年龄>50 岁，或晨僵<30 分钟，或捻发音。
   4. 膝关节的 X 射线图像可用于确认 OA。 不能使用超过 12 个月的 X 射线图像。 需要新照片来确认 OA 的诊断标准。
5. 对于指数膝，第 0 天之前的最后 14 天内最严重的每日疼痛评分的平均值必须为 4.0 至 9.0。 14 天的平均分数将来自于指数膝盖日记中记录的最严重的每日疼痛分数。
6. 在访问 2 之前至少 3 天停止使用所有镇痛药（包括非处方镇痛药/非甾体抗炎药（允许受试者有限使用镇痛药）。
7. 同意在整个研究过程中保持相同的活动水平。

排除标准：

1. 除热性惊厥外，有反复惊厥史。
2. 对多种药物有频繁和/或严重过敏反应的病史。
3. 根据研究者或其代表的判断，目前或最近有严重、进行性和/或不受控制的肾、肝、血液、胃肠道、内分泌、肺、心脏、神经、精神或大脑疾病的病史，这些疾病可能会干扰试验受试者参与研究。

4. 在筛选时，研究者认为 12 导联心电图异常会增加参与研究的相关风险。 此外，具有以下发现的受试者将被排除在外：

   1. 确认 Bazett 的校正 QT (QTcB) 间期男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒。 如果 QTcB 延长，将进行第二次心电图检查以确认发现； （如果需要，可以执行额外的心电图），
   2. 束支传导阻滞和其他传导异常，但轻度房室传导阻滞、电轴左偏导致的左前半身传导阻滞和良性起源的右束支传导阻滞除外，即不是由其他心脏病引起的，
   3. 除了窦性心律失常或偶发的室上性或室性异位搏动以外的不规则节律，
   4. 不明原因的晕厥史，
   5. 不明原因猝死或因长QT综合征猝死的家族史，
   6. 正如研究人员所评估的那样，T 波配置的质量不足以评估 QT 间期的确定。
5. 根据当地实验室的参考范围，筛选时丙氨酸氨基转氨酶 > 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。 中度或更严重的肝功能损害。
6. 既往有肾移植史、目前正在进行肾透析或严重肾功能不全（由当地实验室计算的≤30 ml/min/1,73m² 的 Cockcroft Gault 公式衍生肾小球滤过率确定），或血清肌酐实验室值 > ULN 的 1.5 倍，基于当地实验室的参考范围。
7. 有活动性消化性溃疡或消化道出血。
8. 已知有炎症性肠道疾病。
9. 患有缺血性心脏病、外周动脉疾病和/或脑血管疾病的受试者。
10. 患有充血性心力衰竭 (NYHA II-IV) 的受试者。
11. 受试者患有不受控制的动脉高血压 (>160/90)。
12. 受试者患有糖尿病并有记录的动脉粥样硬化。
13. 支气管痉挛、急性鼻炎、鼻息肉、血管神经性水肿、荨麻疹或使用乙酸或非甾体抗炎药（包括 COX-2 抑制剂）后出现其他类型过敏反应的病史。
14. 对依托考昔的活性成分或一种或多种赋形剂过敏。
15. 怀孕女性，在研究期间哺乳或计划怀孕。 有生育潜力的女性，未使用可靠的避孕方法。
16. 在过去 5 年内患有任何类型的活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤病史的受试者（研究开始前已切除的皮肤基底细胞癌除外）。
17. 正在服用任何不能在筛选期间（访问 2 前 3 天）停用的排除药物（镇痛药物）。
18. 正在接受抗凝剂（乙酰水杨酸除外）、甲氨蝶呤或利福平或抗高血压药（Ca+拮抗剂除外）治疗的受试者。
19. 在过去 30 天内接受过第一次就诊时未获得任何适应症监管批准的药物治疗。
20. 过去一年内有药物滥用或依赖史，尼古丁和咖啡因除外。
21. 感染风险高的受试者（例如 腿部溃疡、留置导尿管和持续性或复发性胸部感染以及长期卧床或坐轮椅的受试者）。
22. 有或怀疑有中枢神经系统脱髓鞘疾病病史的受试者（例如 多发性硬化症或视神经炎）。
23. 患有自身免疫性疾病（不包括牛皮癣）。
24. 根据研究者的经验，不完全理解 EPM 程序的主题。
25. 与本研究直接相关的调查员现场人员和/或其直系亲属不能参加。 直系亲属被定义为配偶、父母、子女或兄弟姐妹，无论是亲生的还是合法收养的。
26. 被诊断患有膝关节 OA 继发性病因的任何病症的受试者，包括但不限于膝关节外伤、化脓性关节炎、炎性关节病、关节骨折、主要发育不良或先天性异常、褐黄病、肢端肥大症、血色素沉着症、威尔逊氏病或原发性骨软骨瘤病。
27. 就诊 1 前 3 个月内有食指膝关节手术史（包括关节镜检查），或已计划在任何时间对食指膝关节进行手术。
28. 就诊 1 前 12 个月内，指数膝关节有过严重受伤史。
29. 受试者的食指膝关节被诊断为 Kellgren 和 Lawrence IV 级。
30. 使用护膝或“抬鞋”以外的下肢辅助设备。 在食指膝盖对面的手上使用手杖是可以接受的。
31. 先前的滑液分析史显示白细胞计数 ≥ 2000 mm3，这表明除指数膝关节的 OA 以外的诊断。
32. 有可能干扰对指数膝关节评估的混杂疼痛状况。 （膝盖疼痛应该是主要的疼痛。 例如，允许手部轻度 OA）。
33. 可能影响临床疗效和/或安全性数据的解释或以其他方式禁忌参与本临床研究的任何其他肌肉骨骼或关节炎病史（即，目前有症状的骨折或任何并发风湿性疾病，例如但不限于纤维肌痛、类风湿性关节炎、痛风、假性痛风或 Paget 病和 Reiter 综合征除外）。

34. 在基线之前使用过皮质类固醇：

    1. 在过去 3 个月内将类固醇关节内注射到指数膝关节或指数膝关节以外的任何其他部位，
    2. 在过去 3 个月内肌肉注射皮质类固醇，
    3. 前 1 个月内口服皮质类固醇。
35. 在访问 3 之前的最后 14 天内启动或更改了他们既定的物理治疗计划。
36. 没有记录访问前最后 14 天的至少 10 天的日记数据 3。