评估 Zibotentan/Dapagliflozin 在肝硬化患者中的安全性的 IIb 期研究-ZEAL-UNLOCK (ZEAL UNLOCK)

纳入标准：

签署知情同意书时年龄≥18岁且≤80岁。

肝硬化的临床和/或组织学诊断。

注：具有 CSPH 体征的失代偿史或代偿性肝硬化，包括内窥镜检查时的静脉曲张或成像时的侧支静脉曲张（筛查前 12 个月内），和/或使用振动控制弹性成像的肝硬度，肝硬度 > 25 kPa 或 > 21 kPa ，且血小板 < 150 × 10^99（筛查时）。

终末期肝病评分 (MELD) < 15 的模型。

Child-Pugh 评分 < 10。

在第一次研究干预前的最后一个月内没有腹水或腹水达到 2 级且未改变利尿治疗，并且在最后一个月内没有腹腔穿刺术。

根据研究者或常规医生的确定，在给药前最后一个月内没有肝功能恶化的证据（例如，肝病状态的体征、症状或实验室参数没有临床显着变化）。

当前或之前（入组后 1 个月内）未接受 SGLT2 抑制剂或内皮素受体拮抗剂的治疗。

不使用或使用稳定剂量的β受体阻滞剂，在研究干预的第一剂之前的1个月内没有大的剂量变化。

没有生育潜力的男性或女性：

男性参与者必须通过手术绝育、禁欲，或者必须与女性伴侣一起使用高效的避孕方法，从签署知情同意文件之时起，到最后一次研究干预剂量后的 3 个月内，以防止伴侣怀孕。 此外，男性参与者应在研究期间以及最后一次研究干预后的 3 个月内使用安全套。 男性参与者不得在同一时期捐赠或储存精子。

高效节育方法被定义为在持续正确使用的情况下每年失败率低于 1% 的方法。

女性参与者必须在筛选时通过满足以下标准之一确认具有非生育潜力：

绝经后：定义为停止所有外源激素治疗后闭经至少 12 个月或更长时间；以及中心实验室的绝经后范围内的 FSH 水平（注：绝经后范围必须根据所使用的特定 FSH 测定进行检查）。 如果没有 12 个月闭经，单次 FSH 测量不足以定义绝经后标准。 如果处于围绝经期或 FSH 水平不等的月经周期，则应考虑女性具有生育潜力，因此不符合参与本研究的资格。

通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（但不包括输卵管结扎术）进行的不可逆手术绝育的记录。

女性参与者在筛选时妊娠测试必须呈阴性，并且不得处于哺乳期。

能够签署附录 A 中所述的知情同意书，其中包括遵守 ICF 和本协议中列出的要求和限制。

在任何强制性的研究特定程序、采样和分析之前，提供已签名并注明日期的书面 ICF。

在为支持基因组计划的可选基因组计划研究收集样本之前，提供已签名并注明日期的书面可选基因组计划研究信息和同意书。

排除标准：

研究者认为参与者不适合参加研究的任何具有临床意义的疾病的证据。

丙氨酸转氨酶/转氨酶或 AST ≥ 150 U/L 和/或总胆红素

≥ 3 × 正常值上限。

国际标准化比率> 1.7。

血清/血浆白蛋白水平≤ 28 g/L。

血小板计数 < 50 × 109L。

筛查后 3 个月内出现急性肾损伤 (AKI)。

西黑文脑病 2 级或以上病史

筛查前 6 个月内有静脉曲张出血史。

有任何肝细胞癌病史。

有门静脉血栓形成史。

筛选后 6 个月内进行肝移植或预期进行肝移植。

自参加研究后 6 个月内的 TIPS 历史或计划的 TIPS。

筛查时酒精呼气测试呈阳性或滥用药物筛查（不包括参与者常用医生开出的药物）。

持续或大量饮酒的历史预计会妨碍正确遵守研究程序（详情请参阅第 5.3.2 节）。

过去1年内积极治疗HCV或HBV抗病毒治疗不足1年。

活动性尿路感染或生殖器感染。

未受控制的糖尿病（上个月内 HbA1c > 8.5% 或 > 69 mmol/mol）。

患有 T1DM 的参与者。

过去 6 个月内接受过肾移植或慢性肾脏替代治疗或短期透析。

eGFR < 60 毫升/分钟/1.73 平方米 （eGFRcr[AS]）。

筛查前 3 个月内发生过急性冠脉综合征事件。

直立性低血压或低血压（收缩压<95mmHg或舒张压<60mmHg）。

纽约心脏协会功能性心力衰竭 III 级或 IV 级或需要住院优化心力衰竭治疗的不稳定心力衰竭患者，以及筛选前 6 个月内心力衰竭治疗尚未稳定的患者。

心肌病引起的心力衰竭主要需要特定的其他治疗。

高输出量心力衰竭（例如，由于甲状腺功能亢进症或佩吉特氏病）。

由于原发性心脏瓣膜疾病/功能障碍、严重的功能性二尖瓣或三尖瓣关闭不全或计划的心脏瓣膜修复/置换引起的心力衰竭。

参与者在 14 天内接受强效 CYP3A4 抑制剂或强或中度 CYP3A4 诱导剂治疗（St. 圣约翰草：21 天）的研究干预管理；这包括葡萄柚和葡萄柚汁（如果食用频率高于偶尔食用或食用量较大）。

根据研究者的判断，有对 SGLT2 抑制剂（例如达格列净、卡格列净、恩格列净）、zibotentan 或与 zibotentan 具有相似化学结构的药物的病史或持续过敏/超敏反应。

任何临床上显着的慢性疾病或病症（例如，心血管、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、肌肉骨骼、内分泌、代谢、精神、重大身体损伤），经研究者判断，可能使参与者因参与以下活动而面临风险研究或研究者判断的参与者症状的可能的替代主要原因。

药物毒性或感染引起的急性肝损伤。

植入式电子装置，例如心脏起搏器。

参与研究的规划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究中心的员工）。

如果参与者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断参与者不应参加研究。

与怀孕或哺乳伴侣有性关系的男性参与者。

弱势参与者，例如，被拘留、受监护、托管或被政府或司法命令送往某个机构的受保护成年人。

同意选择性基因采样的参与者的排除标准：

既往接受过同种异体骨髓移植。

基因样本采集 120 天内进行非白细胞去除全血输注。