BI 1744 CL 加噻托溴铵在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 中的药代动力学和安全性
一项随机、双盲、3 路交叉研究，比较 10 μg BI 1744 CL 加 5 μg 噻托溴铵固定剂量组合的药代动力学和安全性，通过 Respimat® 吸入器与单一药物的药代动力学和安全性，即10 μg BI 1744 CL 和 5 μg 噻托溴铵，在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者的 21 天治疗期后通过 Respimat® 吸入器输送
本研究的目的是比较吸入 10 μg BI 1744 CL 加 5 μg 噻托溴铵的固定剂量组合 (FDC) 后在稳态下全身暴露于 BI 1744 BS 和噻托溴铵与全身暴露于 BI 1744 BS 和当通过 Respimat® 吸入器每天一次给药，连续 21 天吸入单一药物（即 10 μg BI 1744 CL 和 5 μg 噻托溴铵）后处于稳态的噻托溴铵。
次要目标是比较 BI 1744 CL 和噻托溴铵作为固定剂量组合或单药治疗时的安全性和耐受性（不良事件、12 导联心电图记录、肺功能测试）。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 在任何与研究相关的程序（包括药物清洗和限制）之前，所有患者都必须签署符合国际协调会议 (ICH) - 良好临床实践 (GCP) 指南和当地立法的知情同意书
- 所有患者都必须诊断为 COPD，并且必须满足以下肺活量测定标准： 患者必须具有相对稳定的气道阻塞，并且支气管扩张剂后一秒用力呼气容积 (FEV1) ≥ 正常预测值的 30% 且 < 预测正常值的 80%并且第 1 次就诊时支气管扩张剂后 FEV1/用力肺活量 (FVC) < 70%
- 40岁或以上的男性或女性患者
- 患者必须是吸烟史超过 10 包年的吸烟者或戒烟者
- 患者必须能够按照研究方案的要求在研究期间进行技术上可接受的肺功能测试
- 患者必须能够以称职的方式从能倍乐吸入器和定量吸入器 (MDI) 中吸入药物
排除标准：
- 患有 COPD 以外的重大疾病的患者；重大疾病定义为研究者认为可能 (i) 使患者因参与研究而处于危险之中，(ii) 影响研究结果，或 (iii) 引起对患者参与研究的能力
- 具有临床相关异常基线血液学、血液化学或尿液分析的患者；所有血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) > 2.5 x ULN、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) > 2.5 x ULN、胆红素 >2x 正常上限 (ULN)、肌酐 >2 x ULN 或肌酐清除率 < 50 mL 的所有患者/min（使用 Cockcroft-Gault 公式估算肾小球滤过率 (GFR)）将被排除，无论临床情况如何（不会对这些患者进行重复实验室评估）
- 有哮喘病史或血嗜酸性粒细胞总数≥600/mm3的患者
患有以下任何一种情况的患者：
- 甲状腺毒症的诊断
- 诊断为阵发性心动过速（>100 次/分钟）
- QT/QTc 间期的显着基线延长
- 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的其他风险因素史（例如 心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）
患有以下任何一种情况的患者：
- 筛选访视后 1 年内有心肌梗死病史（访视 1）
- 心律失常、动脉高血压或冠心病的诊断
- 已知活动性肺结核
- 患者在过去五年内接受过切除、放疗或化疗的恶性肿瘤（允许治疗过的基底细胞癌患者）
- 有危及生命的肺梗阻病史
- 囊性纤维化病史
- 临床上明显的支气管扩张
- 有严重酗酒或吸毒史
- 接受开胸肺切除术的患者
接受以下任何伴随药物治疗的患者：
- 延长 QT/QTc 间期的药物，因为 BI 1744 CL 对 QT/QTc 间期的影响尚未完全表征
- 口服β-肾上腺素能药
- β-受体阻滞剂（允许局部用 β-受体阻滞剂治疗眼部疾病）
- 口服皮质类固醇药物，剂量不稳定（即稳定剂量少于六周）或剂量超过每天 10 毫克泼尼松或每隔一天 20 毫克
- 每天经常使用日间氧疗超过一小时且研究者认为患者在门诊就诊期间不能放弃使用氧疗
- 在筛选访问（访问 1）之前的六周内完成肺康复计划的患者或目前正在接受肺康复计划的患者
- 在筛选访问（访问 1）之前的一个月或六个半衰期（以较大者为准）内服用研究药物的患者
- 已知对 β-肾上腺素能药物和/或抗胆碱能药物、苯扎氯铵、乙二胺四乙酸或 Respimat® 吸入溶液输送系统的任何其他成分过敏的患者
- 孕妇或哺乳期妇女
- 未使用两种高效避孕方法（一种障碍和一种非障碍）的育龄妇女。 高效的节育方法被定义为那些在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器 (IUD)、性禁欲或输精管结扎的伴侣。 女性患者将被认为具有生育潜力，除非通过子宫切除术或双侧输卵管结扎手术绝育，或绝经后至少两年
- 之前在本研究中被随机分组或目前正在参与另一项研究的患者
- 随机分组前无法遵守肺部用药限制的患者
- 根据纳入标准 2，支气管扩张剂后 FEV1 小于预计正常值的 30% 的患者将始终被排除在外。 如果患者表现出慢性呼吸功能不全或右心室功能不全的其他症状，则支气管扩张剂后 FEV1 介于预测正常值的 30% 和 50% 之间的患者将被排除在研究之外
- 患有窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：噻托溴铵
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有源比较器：双 1744 CL
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实验性的：BI 1744 CL/噻托溴铵 FDC
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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奥达特罗的 AUC(0-1h,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在 t1=0 到 t2=1 小时的稳态时间间隔内奥达特罗在血浆中的浓度时间曲线下面积 (AUC(0-1h,ss))。 由于预计所有患者的血浆浓度在整个给药间隔内都不可量化，因此 t2 定义为至少 2/3 的患者显示出可量化的奥达特罗血浆浓度的时间点。 根据给定的定义，选择 AUC(0-1h,ss) 作为主要终点。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 Cmax,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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稳态时奥达特罗在血浆中的最大测量浓度 (Cmax,ss)。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托铵的 Ae(0-24h,ss)
大体时间：实际治疗期第 21 天的间隔 0-4、4-8、8-12 和 12-24 小时。
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从时间点 0 到吸入后 24 小时（Ae（0-24 小时，ss））在稳态下从尿液中消除的噻托铵量。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
实际治疗期第 21 天的间隔 0-4、4-8、8-12 和 12-24 小时。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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奥达特罗的 Ae(0-24h,ss)
大体时间：实际治疗期第 21 天的间隔 0-4、4-8、8-12 和 12-24 小时。
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从时间点 0 到吸入后 24 小时 (Ae(0-24h,ss))，奥达特罗在稳态下从尿液中消除的量。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
实际治疗期第 21 天的间隔 0-4、4-8、8-12 和 12-24 小时。
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噻托溴铵的 AUC(0-6h,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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稳态下 t1=0 至 t2=6 小时内噻托溴铵在血浆中浓度时间曲线下的面积 (AUC(0-6h,ss))。 由于预计所有患者的血浆浓度在整个给药间隔期间都不可量化，因此 t2 定义为至少 2/3 患者显示可量化噻托溴铵血浆浓度的时间点。 根据给定的定义，选择 AUC(0-6h,ss) 作为次要终点。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 Cmax,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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稳态时血浆中噻托铵的最大测量浓度 (Cmax,ss)。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 AUC(0-2h,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在稳定状态下 0 至 2 小时的时间间隔内奥达特罗在血浆中的浓度时间曲线下面积 (AUC(0-2h,ss))。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 AUC(0-4h,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在稳态下 t1=0 至 t2=4 小时的时间间隔内噻托溴铵在血浆中的浓度时间曲线下面积 (AUC(0-4h,ss))。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 AUC(0-tz,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗从 0 到最后一个可量化数据点 (AUC(0-tz)) 的时间间隔内稳态血浆浓度-时间曲线下的面积。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 AUC(0-tz,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵从 0 到最后一个可量化数据点 (AUC(0-tz)) 的时间间隔内稳态血浆浓度-时间曲线下的面积。 显示的值显示调整后的 gMeans 和从统计模型 (ANOVA) 计算的受试者内变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 Tmax,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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从给药到奥达特罗在稳态血浆中达到最大浓度的时间 (tmax,ss)。
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给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 Tmax,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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从给药到稳定状态下噻托溴铵在血浆中的最大浓度的时间 (tmax,ss)。
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给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 fe(0-24,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗在稳态 0 至 24 小时内从尿液中消除的分数 (fe(0-24,ss))。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 fe(0-24,ss)
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在稳定状态下从 0 到 24 小时从尿液中消除的噻托溴铵分数 (fe(0-24,ss))。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 Cmin,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在均匀给药间隔 (Cmin,ss) 内稳定状态下血浆中分析物的最低浓度。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 Cmin,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在均匀给药间隔 (Cmin,ss) 内稳定状态下血浆中分析物的最低浓度。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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奥达特罗的 Tmin,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在均匀的给药间隔 (tmin,ss) 内，从最后一次给药到稳定状态下血浆中分析物的最低浓度的时间
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给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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噻托溴铵的 Tmin,ss
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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在均匀的给药间隔 (tmin,ss) 内，从最后一次给药到稳定状态下血浆中分析物的最低浓度的时间
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给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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血浆中奥达特罗的浓度
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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第 8 次、第 14 次和第 21 次给药后 0.333 小时（20 分钟）时血浆中分析物的浓度，分别为 C(0.333_8)、C(0.333_14,ss) 和 C(0.333_21,ss)。 由于预计最迟在第 14 天达到稳定状态，因此在第 14 天和第 21 天使用索引“ss”。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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血浆中噻托溴铵的浓度
大体时间：给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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第 8 次、第 14 次和第 21 次给药后 0.333 小时（20 分钟）时血浆中分析物的浓度，分别为 C(0.333_8)、C(0.333_14,ss) 和 C(0.333_21,ss)。 由于预计最迟在第 14 天达到稳定状态，因此在第 14 天和第 21 天使用索引“ss”。 显示的值显示根据描述性统计计算的 gMeans 和受试者间变异性。 |
给药前30分钟内及0:02、0:05、0:10、0:15、0:20、0:40、1:00、2:00、4:00、6:00、8:00实际治疗期第21天给药后12:00、24:00时。
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FVC 相对于基线的变化
大体时间：每个治疗期第一天给药后0:30和1:00
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用力肺活量 (FVC) 相对于基线的平均变化。 肺功能检查。 在第一个治疗期的第 1 天给药前测量基线值。 |
每个治疗期第一天给药后0:30和1:00
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FEV1 相对于基线的变化
大体时间：每个治疗期第一天给药后0:30和1:00
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一秒钟用力呼气量 (FEV1) 相对于基线的平均变化。 肺功能检查。 在第一个治疗期的第 1 天给药前测量基线值。 |
每个治疗期第一天给药后0:30和1:00
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生命体征、体格检查、血液化学、血液学、尿液分析和心电图的临床相关异常
大体时间：从给药至最后一次给药后 14 天
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生命体征（血压和脉率）、身体检查、血液化学、血液学、尿液分析和心电图的临床相关异常。
新的异常发现或基线条件恶化被报告为不良事件。
最后一次给药后 14 天内发生的任何不良事件被指定为最后一次给药的研究治疗。
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从给药至最后一次给药后 14 天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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