米非司酮用于孕激素受体亚型 A 水平高于亚型 B 的乳腺癌患者。 (MIPRA)

假设

PR 与乳腺癌的生长有关。 抗孕激素米非司酮 (MFP) 在 PRA 高表达的乳腺癌中发挥抗肿瘤作用。 研究人员假设，PRA 水平高于 PRB 的乳腺癌将从抗孕激素治疗中获益。

精确度

该研究的目的是选择 20 名原发性肿瘤表达 PR（50% 或更高）且 PRA 是 PRB 的 1.5 倍的乳腺癌患者，在活检核心和活检之间的 14 天内使用米非司酮 (MFP) 进行新辅助治疗。手术。 目前没有研究根据表达的普遍 PR 亚型选择乳腺癌患者。 这一点非常重要，因为抗孕激素可能没有效果，甚至可能刺激那些过度表达 PRB 的人。

背景

乳腺癌仍然是女性死亡的主要原因之一。 目前的内分泌治疗旨在靶向雌激素受体 (ER) 或抑制 17-β-雌二醇 (E2) 的合成。 从实验研究以及人类流行病学中获得的新证据表明，孕激素在乳腺癌生长中起着重要作用。

两种 PR 亚型都是从同一基因转录而来的。 PRB 有 933 个氨基酸，而 PRA 缺少前 164 个氨基酸。 正如使用敲除模型所证明的那样，它们在体内扮演着不同的角色。

MFP 是一种孕激素拮抗剂，在 PRB 存在的情况下也可以充当激动剂。 在这种情况下，MFP 结合的 PR 招募共激活因子而不是辅助抑制因子。 MFP 也可能发挥抗糖皮质激素作用。 作为抗孕激素，它已用于不同的产科适应症，例如子宫成熟和宫内胎儿死亡，剂量高于 200 毫克/天。 作为一种抗糖皮质激素，它有可能用于治疗不同的精神疾病，包括抑郁症和阿尔茨海默氏症，最近，FDA 批准其用于治疗库欣病（每天 300 毫克）。

抗孕激素治疗乳腺癌

第一项评估患者抗孕激素治疗的临床试验招募了 22 名患者进行三线研究。 患者接受 MFP 治疗，200 毫克/天，持续 1-3 个月。 治疗 3 个月后有 18% 的反应率。 长期耐受性良好。 与第五项研究未发表的结果一起审查了其他三项研究。 使用 MFP 治疗乳腺癌没有其他已发表的临床结果。

最近，最近启动了四项临床试验来评估抗孕激素。 临床试验.gov 标识符：NCT01138553，在新辅助治疗中测试 MFP 由于招募困难而停止，而 NCT00555919，Schering，测试 lonaprisan，由于缺乏预期的临床反应而停止。 另外两项研究正在进行中，NCT01800422 测试替拉司酮和 NCT02052128 奥那司酮。

临床前研究中的抗孕激素

使用表达不同 PR 亚型的鼠类乳腺癌和操纵以表达不同 PR 比率的实验性人类乳腺癌模型，研究人员已经证明，只有 PRA 水平高于 PRB 水平的肿瘤才能通过抗孕激素治疗消退。 此外，PRA 水平高于 PRB 的乳腺癌样本对 MFP 治疗有体外反应。

学习规划

注册：研究人员将招募接受乳房 X 线照相和超声检查的患者，这些患者 a) 已被临床诊断为乳腺癌（将在活检中确认）和 b) 已建议手术治疗这种癌症。 患者将接受 Gass 博士和/或 Liguori 博士或 Paula Martínez-Vazquez 博士的访谈，并同意参与研究。 原始 IC 将保存在患者的 CRF 中，并在主要研究文件中保存一份副本。

匿名化和唯一患者标识符的生成：研究样本将使用识别码进行匿名化处理。 只有 Gass 博士和 Lanari 博士可以访问代码。

活组织检查：在签署 IC 并评估患者可能成为临床试验的候选人后，将在超声引导下对患者进行活组织检查。 将获得三个针芯以 a) 进行最终诊断，b) 通过蛋白质印迹 (WB) 测量 PRA/PRB 亚型比率，c) 通过免疫组织化学 (IHC) 测量 ER 和 PR 并储存石蜡块用于生物标记染色，以及， d) 执行肿瘤转录组。 活检核心将在 -80 °C 下快速冷冻用于分子研究，其他固定在 10% 缓冲甲醛中用于诊断确定和 PR IHC，遵循常规医院指南。

血液：将在活检当天采集（通过标准医院程序收集 40 毫升）并储存，以进行除常规方法之外的不同研究：a) MFP 测量 b) 纯化循环 DNA/microRNA/肿瘤细胞。 该程序将在手术当天重复。

诊断：活检后 72 小时，即可获得诊断、PR WB 和 IHC PR 值。 如果患者符合条件，她就可以接受为期 14 天的治疗。 所有研究都将记录在 CRF 中。

治疗：在 14 天内每天服用一次 MFP 仿制药 200 mg p.o。 MFP 将从 Pharma web Canada 的国际药房进口。 到期日为 2018 年 7 月。 所有药物均在 FDA 批准的设施中生产 (help@pharmawebcanada.com)。 将购买三箱，每箱 99 件。 当患者进入协议时，将向负责在患者家中给患者用药的人员提供 14 粒药丸（阿根廷当局的要求）。表格将由患者、工作人员和 Gass 医生签署，表格保存在患者 CRF 上。

门诊控制：治疗开始后一周，患者将返回医院进行门诊控制。 注：由于招募时间延长，购买了新的米非司酮药丸，有效期为 2019 年 10 月。

禁忌症：

• MFP 超敏反应。
• 慢性肾功能衰竭。
• 哮喘。

副作用：预计不会出现严重的副作用。 轻微的影响可能包括：恶心、呕吐、低水平的嗜睡。 退出协议的患者将被视为协议内的患者。

禁忌疗法：如果女性正在服用其他药物，主治医师将逐案评估可能的相互作用。 如果需要，患者将被排除在协议之外。 如果有必要使用与作为试验的一部分所给予的药物不同的药物，将指示患者通知主治医师。

手术前：新的乳房 X 线照片和生态造影术，用于比较治疗前后的图像（预计没有差异）。

手术：根据所有乳腺癌患者的常规医院指南。 它将在治疗开始后第 15 天进行。 将收集组织用于免疫组织化学染色（福尔马林固定），并冷冻保存在 -80°C 下用于基因组/蛋白质组学研究。 血液也将如前所述收集。

技术程序

样品运输：匿名冷冻样品将使用特殊运输企业 (Transportes Ambientales S.A) 发送至 IBYME，用于干冰 WB 研究。 在 IBYME，安全人员将记录到达情况，然后将其运送到 LCH 实验室。

PR WB：核提取物将如前所述进行和处理。 T47D 细胞将用作阳性对照。 Paola Rojas 将负责 PRA/PRB 比率的确定。 程序将被记录。 结果将发送给 Dr.Liguori 和 Dr. Gass，并将其副本保存在 CRF 中。

PR IHC：五微米石蜡包埋的核心组织将使用 FDA 批准的抗体进行标准 PR IHC 检测，并如前所述进行量化。 两位病理学家（Dr. Gonzalez 和 May 博士（由 Molinolo 博士监督）将对 IHC 染色进行量化和评分。 活检后 72 小时，病理学家会将 PR 评分告知 Liguori 医生，后者会将记录包含在患者的 CRF 中。

患者纳入决定：Liguori 医生将负责收集 WB 信息和 PR IHC 信息，Gass 医生必须同意患者可能会进入方案，因为她符合所有纳入标准。 患者 CRF 中将包含一份已签名的表格。

生物标志物评估：在患者招募结束后，将对主要和次要终点的所有测定进行分析。 将根据 Goldhirsch 等人，2013 年评估核 Ki-67 染色，并在研究结束时评估其他生物标志物，比较所有招募患者的活检和手术评分。 除了激素受体和 Ki-67 之外，细胞质、核和膜染色也将被考虑用于生物标志物。 将重新评估两位病理学家之间 Ki-67 评分差异大于 10% 的肿瘤，直至获得完全一致。 对于小于 10% 的差异，将考虑平均分数。 如果看到阳性反应（活检和手术之间生物标志物表达发生 30% 的变化），研究人员将开始使用可用的基因组平台对样本进行分子分析。

统计：描述性统计将用于总结受试者基线特征、治疗管理/依从性等。 适当时，数据也将以图形方式显示。 将对所有注册科目进行汇总。 中止研究的受试者数量和中止原因将被制成表格。 将描述不符合资格标准的受试者。 将总结人口统计学和基线特征，例如受试者年龄、性别、种族、身高、体重、ECOG 表现状态、恶性病史和病史。 Wilcoxon 符号秩检验将用于比较生物标志物表达的变化。

要纳入的患者数量：为了计算要纳入的患者数量，研究人员固定了类型 1 错误：0.05 和类型 2：0.10，功效 0.8。 假设在没有治疗的情况下，活检和手术之间的 Ki-67 或细胞凋亡指数应该没有差异，并且 Ki-67 减少 30% 被认为是阳性结果。 未发表的数据表明，37.3% 的患者 PRA/PRB 高于 1.5，这表明 WB 将研究大约 80 个活检样本以满足正确的数量。

保险：医院雇用的 P​​rudencia Seguros，#00056924

要包含在监管文件中的文件：

1. 阿根廷卫生部法规 Res 1480 ANMAT
2. 提交给 ANMAT 的协议的最新版本（第 3 版；2015 年 3 月 16 日）
3. clinicaltrials.gov 批准的版本
4. 芯片型号
5. 参加者简历
6. IRB 的批准和修订
7. 接受药品进口的 ANMAT 表格
8. 与前面提到的药物管理相关的所有表格
9. 与 IRB 认证相关的文件
10. 关于 WB 和 IHC 的协议，包括设备校准方法
11. 与所有临床实践相关的 SOP

整个文件将可供机构 IRB 或 MINCYT、CONICET 或其他可能有关的当局进行可能的检查。 Gass 博士将负责提供评估委员会要求的所有数据。

注：M. Liguori 医生自 2018 年 8 月起不再负责患者。 Hugo Gass 博士负责患者招募、活组织检查和临床评估。 病理学家 Marìa May 博士和 Pedro Gonzalez 博士不再参与这项研究。 他们被 Eunice Spengler 和 Silvia Ines Vanzulli 取代。