奥希替尼治疗后寡进展、EGFR 突变、非小细胞肺癌的局部消融治疗

• 纳入标准：

纳入研究对象应满足以下标准：

• 在任何研究特定程序之前提供知情同意
• 患者（男/女）必须年满 18 岁。

• 经 NCI 病理学实验室或 CLIA 认证的下一代测序或外部机构的 cobas EGFR 突变测试 v1/2 组织学证实的患者，具有 EGFR 敏感体细胞突变或种系 T790M 突变的晚期肺腺癌（组织学检测或通过使用 CLIA 分析的 ctDNA 分析）与：

  • 既往未接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗（队列 1）

或者

-- 第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展，存在体细胞 T790M 突变（队列 2）

或者

• 符合局部消融治疗条件的奥希替尼治疗后疾病进展（队列 3）

  • 根据 RECIST 1.1 版存在可测量疾病。
  • 对于疑似软脑膜病的患者，软脑膜病的诊断应通过神经学或影像学体征和/或脑脊液细胞学阳性来确诊。
  • ECOG 表现状态 0-2。
  • 无不受控制的心律失常；最近 6 个月内无心肌梗塞。
  • 女性不应母乳喂养，如果有生育能力，则在开始给药前妊娠试验必须呈阴性，或者必须在筛选时满足以下标准之一，证明不能生育：
• 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
• 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后

• 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件

  • 有生育能力的女性从筛选时起至停用奥希替尼后 3 个月应使用可靠的避孕方法。 可接受的避孕方法包括完全和真正的性禁欲、输卵管结扎、不易发生药物相互作用的激素避孕药（IUS 左炔诺孕酮子宫内系统 (Mirena)、甲羟孕酮注射液 (Depo-Provera)、铜带子宫内避孕器和输精管结扎的伴侣。 所有激素避孕方法都应与男性性伴侣在性交时使用避孕套结合使用。
  • 男性患者应愿意使用屏障避孕。 应要求男性患者在试验期间与其所有女性伴侣发生性行为时使用屏障避孕药具（即使用避孕套），并持续 3 个月的清除期。 从给药开始直至停止奥希替尼治疗后 6 个月，患者应避免捐献精子。 如果男性患者希望生育孩子，应建议他们在奥希替尼治疗开始前安排冷冻精子样本。
  • 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，受试者不应进入研究：

• 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发和 2 级先前铂类治疗相关神经病变除外。
• 在化合物的五个半衰期内用研究药物治疗。
• 患者尚未充分康复的大型胸腔或腹部手术。
• 过去 2 年内未治疗和未控制的第二个肿瘤。
• 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知为强效 CYP3A4 抑制剂（至少 1 周前）和强效 CYP3A4 诱导剂（至少 3 周前）的药物或草药补充剂的患者将仅由 PI 自行决定是否符合资格。
• 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，研究者认为这会使患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性。 不需要筛查慢性病。
• 神经功能不稳定的 CNS 转移患者。
• 间质性肺病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据

• 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

  • 中性粒细胞绝对计数 <1 x 10(9)/L
  • 血小板计数 <100 x 10(9)/L
  • 血红蛋白 <90 克/升
  • 如果没有明显的肝转移，丙氨酸氨基转移酶 >2.5 倍 2.1.2.9.4 正常上限 (ULN) 或 >5 倍 ULN（存在肝转移）
  • 如果没有明显的肝转移，则天冬氨酸转氨酶 >2.5 倍 ULN 或 >5 倍 ULN（存在肝转移）
  • 如果没有肝转移，总胆红素 >1.5 倍 ULN 或 >3 倍 ULN，存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移
  • 肌酐 >1.5 倍 ULN 同时肌酐清除率 <30 毫升/分钟（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 倍 ULN 时才需要确认肌酐清除率

• 以下任何一项心脏标准

  • 静息校正 QT 间期（使用 Fredericia 公式的 QTc）> 480 毫秒
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）
  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期
  • 根据 PI 判断，有明显的症状性充血性心力衰竭。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这些都会妨碍奥希替尼的充分吸收
• 对奥希替尼（或与奥希替尼具有相似化学结构或类别的药物）或这些药物的任何赋形剂过敏史
• 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断患者不应参加研究