Terapia ablativa local para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oligoprogresivo con mutación de EGFR después del tratamiento con osimertinib

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para su inclusión en el estudio los sujetos deben cumplir los siguientes criterios:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Los pacientes (hombre/mujer) deben ser mayores o iguales a 18 años.

• Pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado con mutaciones somáticas sensibilizadoras de EGFR o una mutación T790M de la línea germinal (detectada histológica o mediante análisis de ctDNA utilizando un ensayo CLIA) con:

  • Sin tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) del EGFR (Cohorte 1)

O

-- Enfermedad progresiva después de la terapia TKI de EGFR de primera o segunda generación que alberga la mutación somática T790M (Cohorte 2)

O

• Enfermedad progresiva después del tratamiento con osimertinib que son elegibles para terapia ablativa local (Cohorte 3)

  • Presencia de enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
  • En pacientes con sospecha de enfermedad leptomeníngea, el diagnóstico de enfermedad leptomeníngea debe confirmarse por la presencia de signos neurológicos o de imagen y/o citología del LCR positiva.
  • Estado funcional ECOG 0-2.
  • Sin arritmia incontrolada; sin infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
  • Las mujeres no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de que no pueden tener hijos al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:
• Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
• Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.

• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas

  • Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables desde el momento de la selección hasta 3 meses después de suspender osimertinib. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia sexual total y verdadera, ligadura de trompas, anticonceptivos hormonales que no son propensos a interacciones farmacológicas (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), inyecciones de medroxiprogesterona (Depo-Provera), dispositivos intrauterinos con bandas de cobre , y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina para las relaciones sexuales.
  • Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera. Se debe pedir a los pacientes masculinos que usen anticonceptivos de barrera (es decir, mediante el uso de condones) durante las relaciones sexuales con todas sus parejas femeninas durante el ensayo y durante un período de lavado de 3 meses. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento con osimertinib. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes de comenzar el tratamiento con osimertinib.
  • El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto.
• Cirugía mayor torácica o abdominal de la que el paciente aún no se ha recuperado suficientemente.
• Segundo tumor no tratado y no controlado en los últimos 2 años.
• Los pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inhibidores potentes de CYP3A4 (al menos 1 semana antes) e inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) sólo será elegible a discreción del PI.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Pacientes con metástasis del SNC que son neurológicamente inestables.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos <1 x 10(9)/L
  • Recuento de plaquetas <100 x 10(9)/L
  • Hemoglobina <90 g/L
  • Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior normal (LSN) 2.1.2.9.4 si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
  • Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas
  • Bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
  • Creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <30 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos

  • Intervalo QT corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 480 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática significativa, según criterio de PI.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib
• Historial de hipersensibilidad a osimertinib (o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib) o cualquier excipiente de estos agentes
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.