Terapia ablativa locale per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule oligoprogressivo, con mutazione dell'EGFR dopo il trattamento con osimertinib

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per l'inclusione nello studio i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• I pazienti (maschi/femmine) devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.

• Pazienti con conferma istologica, dal Laboratorio di Patologia dell'NCI o da Next Generation Sequencing certificato CLIA o cobas EGFR Mutation Test v1/2 presso un istituto esterno, adenocarcinoma polmonare avanzato con mutazioni somatiche sensibilizzanti all'EGFR o una mutazione germinale T790M (rilevata istologicamente o tramite analisi del ctDNA utilizzando un test CLIA) con:

  • Nessuna precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR (Coorte 1)

O

-- Malattia progressiva dopo terapia TKI con EGFR di 1a o 2a generazione che ospita la mutazione somatica T790M (Coorte 2)

O

• Malattia progressiva dopo il trattamento con osimertinib eleggibili per terapia ablativa locale (Coorte 3)

  • Presenza di malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
  • Nei pazienti con sospetta malattia leptomeningea, la diagnosi di malattia leptomeningea deve essere confermata dalla presenza di segni neurologici o di imaging e/o citologia positiva del liquido cerebrospinale.
  • Performance status ECOG 0-2.
  • Nessuna aritmia incontrollata; nessun infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
  • Le donne non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:
• Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
• Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione

• Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube

  • Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione di osimertinib. I metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, la legatura delle tube, i contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), iniezioni di medrossiprogesterone (Depo-Provera), dispositivi intrauterini con banda di rame , e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile per i rapporti.
  • I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera. Ai pazienti di sesso maschile dovrebbe essere chiesto di usare contraccettivi di barriera (cioè mediante l'uso di preservativi) durante i rapporti sessuali con tutte le loro partner femminili durante lo studio e per un periodo di sospensione di 3 mesi. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con osimertinib. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del trattamento con osimertinib.
  • - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto.
• Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora sufficientemente ripreso.
• Secondo tumore non trattato e non controllato negli ultimi 2 anni.
• I pazienti che attualmente ricevono (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) essere ammissibili solo a discrezione del PI.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a giudizio dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Pazienti con metastasi al SNC che sono neurologicamente instabili.
• Anamnesi patologica pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili <1 x 10(9)/L
  • Conta piastrinica <100 x 10(9)/L
  • Emoglobina <90 g/L
  • Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) 2.1.2.9.4 se non sono dimostrabili metastasi epatiche o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
  • Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <30 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci

  • Intervallo QT corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 480 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica significativa, secondo il giudizio PI.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib
• Storia di ipersensibilità a osimertinib (o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio