间皮素靶向免疫毒素 LMB-100 与 SEL-110 联合治疗恶性胸膜或腹膜间皮瘤患者
2019年11月4日 更新者：Raffit Hassan, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
间皮素靶向免疫毒素 LMB-100 与 SEL-110 联合治疗恶性胸膜或腹膜间皮瘤患者的 I 期研究
背景：
间皮瘤是排列某些器官的组织的癌症。 一种名为 LMB-100 的新药可能会与间皮瘤肿瘤上的一种蛋白质结合并杀死癌细胞。 但有时身体会产生降低 LMB-100 效果的抗体。 研究人员想看看将药物 SEL-110 添加到 LMB-100 中是否会阻止这些抗体的形成。
客观的：
了解 LMB-100 加 SEL-110 在晚期间皮瘤患者中的安全性和耐受性。
合格：
18 岁及以上患有胸膜或腹膜间皮瘤且对先前的铂类治疗无反应的成年人
设计：
参与者将接受筛选
- 病史
- 体检
- 血液和尿液检查
- 肿瘤组织样本。 这可以来自以前的程序。
- 扫描胸部、腹部和骨盆。 参与者将躺在扫描仪的桌子上拍照。 可以通过静脉注射一种特殊染料。
- 正电子发射断层扫描（fludeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET)）扫描。 附着在发出信号的化学物质上的糖将在扫描前注入。
- 心功能检查
该研究将以 21 天为周期进行。 参与者将获得最多 4 个周期的研究药物。 他们将通过静脉 (IV) 导管（一根插入静脉的管子，通常在手臂中）获得它们：
- LMB-100 在每个周期的第 1 天、第 3 天和第 5 天约 30 分钟
- SEL-110 在每个周期的第 1 天约 1 小时
参与者将获得标准药物以帮助预防副作用。
参与者将在每个周期和最后一剂研究药物后约 5 周重复一些筛选测试。
研究概览
详细说明
背景：
- LMB-100 和一种密切相关的免疫毒素也以间皮素为靶点，已在之前针对间皮瘤和胰腺癌的 1 期临床研究中进行了研究。
- 这些研究的结果表明，大多数患者形成了抗药抗体 (ADA)，可以中和随后注射的产品，使其无效。
- 在一小部分未对该产品形成 ADA 的患者中，观察到良好的反应和肿瘤消退。
- 在不同的应用中，SEL-110 是一种可生物降解的纳米颗粒，含有雷帕霉素，已在临床试验中显示在共同给药时可防止 ADA 形成免疫原性酶。 临床前数据表明，SEL-110 还可以防止 LMB-100 形成 ADA。
- 该临床试验将研究 SEL-110 与 LMB-100 一起给药时是否能够防止 ADA 的形成，从而使患者能够接受多次有效的 LMB-100 注射。
目标：
- 该研究的主要目的是评估 LMB-100 与 SEL-110 联合使用的安全性和耐受性。
合格：
主要纳入标准
- 大于或等于 18 岁
- 组织学证实的上皮或双相胸膜或腹膜间皮瘤不适合潜在治愈性手术切除。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
- 患者必须至少接受过一种化疗方案，包括培美曲塞和顺铂或卡铂。 对先前接受的化疗方案的数量没有限制。
- 没有标准治疗方法的患者
主要排除标准：
- 已知或临床怀疑的中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤或转移瘤，包括软脑膜转移瘤。
- 可能影响方案依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据。
- 活动性或不受控制的感染的证据。
- 治疗前 14 天接种减毒活疫苗
- 孕妇被排除在这项研究之外
设计：
- 这是 LMB-100 联合 SEL-110 的 I 期单中心剂量递增研究
- 患者将接受使用剂量递增方案的组合，在该方案中将评估不同剂量的 LMB100 和 SEL-110。
- 患者将接受 4 个周期的 LMB-100 和 SEL-110。 一个周期将包括在周期的第 1 天静脉内 (i.v.) 输注 SEL-110，然后立即进行静脉内注射。 输注 LMB-100，然后在周期的第 3 天和第 5 天，患者将接受静脉注射。 仅输注 LMB-100。 治疗周期将相隔 21 天。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
5
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 99年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
- 纳入标准：
- 组织学证实的上皮或双相胸膜或腹膜间皮瘤不适合潜在治愈性手术切除。 但是，肉瘤样成分大于或等于 50% 的双相肿瘤患者将被排除在外。
诊断将由国家癌症研究所 (NCI) 癌症研究中心 (CCR) 病理学实验室确认。
- 必须提供存档样本或新鲜活检或肿瘤渗出液以确认诊断。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
- 患者必须至少接受过一种化疗方案，包括培美曲塞和顺铂或卡铂。 对先前接受的化疗方案的数量没有限制。
- 先前治疗的最后一次给药必须发生在研究治疗开始前至少 3 周。 在第一次 LMB-100 输注前最多 2 周允许进行姑息性放疗。
- 没有标准治疗方法的患者
- 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 <18 岁的患者中使用 LMB-100 + SEL-110 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
- 除脱发（任何级别）和 2 级周围神经病变外，任何先前放疗、化疗或外科手术的所有急性毒性作用必须解决为小于或等于 1 级。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
- 足够的血液学功能：中性粒细胞计数大于或等于 1.0 倍 10(9) 个细胞/L，血小板计数大于或等于 100,000/mcL，血红蛋白大于或等于 9 g/dL
- 足够的肝功能：胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 2.5 倍（不包括吉尔伯特综合征，见下文）。
患有吉尔伯特综合症的患者将有资格参加这项研究。 如果未结合胆红素水平持续轻度升高且没有任何其他明显原因，则应怀疑吉尔伯特综合征的诊断。 吉尔伯特综合征的诊断将基于以下标准排除其他疾病：
- 多次发现未结合的高胆红素血症
- 无溶血证据（血红蛋白、网织红细胞计数和乳酸脱氢酶 (LDH) 正常）
- 正常肝功能检查
- 没有与非结合高胆红素血症相关的其他疾病
- 足够的肾功能：肌酐清除率（通过 Cockcroft Gault 公式）大于或等于 50 mL/min。
- 必须有血清白蛋白 > 2.5 g/dL，无需静脉补充
- 左心室射血分数必须 > 50%
- 室内空气中的动态血氧饱和度必须 > 90%
- LMB-100 与 SEL-110 联合使用对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）直到最后一次研究治疗剂量后 3 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿
排除标准：
- 已知或临床怀疑的中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤或转移瘤，包括软脑膜转移瘤。 CNS 转移的病史或临床证据，除非他们之前接受过治疗，没有症状，并且在过去 14 天内不需要类固醇或酶诱导抗惊厥药。
- 可能影响方案依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据，包括原发性癌症以外的重大肺部疾病、不受控制的糖尿病和/或重大心血管疾病（例如纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病疾病、最近 6 个月内的心肌梗死、无法控制的心律失常、不稳定型心绞痛、非代偿性充血性心力衰竭或有临床意义的心包积液）
- 活动性或不受控制的感染。
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）或活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。 由于理论上担心与治疗相关的免疫抑制程度可能导致 HIV 感染的进展，因此 HIV 阳性患者将被排除在外。
- 既往进行过全肺切除术的患者
- 先前使用 LMB-100 治疗
- 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑可能禁忌使用研究药物的疾病或病症
- 在首次 LMB-100 输注（不包括活组织检查）之前大于或等于 28 天的重大手术或重大外伤或预计在研究治疗期间需要进行大手术
- 禁止知情同意的痴呆症或精神状态改变
- 治疗前 14 天接种减毒活疫苗
- 孕妇被排除在本研究之外，因为尚不清楚 LMB-100 + SEL 100 是否具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 LMB-100+SEL-110 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 LMB-100+SEL-110 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
- 已知对 LMB-100 和/或 SEL-110 的任何成分过敏
- 存在免疫抑制状况，包括在入组前 3 个月内服用任何可能对免疫系统产生不利影响的药物或治疗，例如过敏注射、免疫球蛋白、干扰素、免疫调节剂、细胞毒性药物或全身性皮质类固醇（口服或注射）。
允许吸入和局部使用皮质类固醇。
- 已知对聚乙二醇 (PEG) 化产品过敏。
- 对重组蛋白过敏反应史或对 PEG 过敏史。
- 在研究药物给药前 4 周内服用过研究药物或计划在研究期间服用研究药物。
- 在入组前 14 天内服用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的强抑制剂或诱导剂（参见 Flockhart 表或类似更新的此类药物列表来源）
- 入组前 14 天内服用已知与雷帕鸣相互作用的药物，如环孢菌素、地尔硫卓、红霉素、酮康唑（和其他抗真菌药）、尼卡地平（和其他钙通道阻滞剂）、利福平、维拉帕米
- 不受控制的高血压（高于 150/95 毫米汞柱）。
- 需要透析的终末期肾病病史。
- 血清磷低于 2.0 mg/dL
- 器官移植受者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：1/剂量递增
剂量递增 - 间皮瘤患者接受剂量递增的 LMB-100+SEL-110 治疗
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在每个 21 天周期的第 1、3 和 5 天给药，最多 4 个周期
在每个周期的第 1 天给药，最多 4 个周期
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实验性的：2/剂量扩展
剂量扩展——以推荐的 2 期剂量 (RP2D) 使用 LMB-100+SEL-110 治疗间皮瘤患者
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在每个 21 天周期的第 1、3 和 5 天给药，最多 4 个周期
在每个周期的第 1 天给药，最多 4 个周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在剂量水平为 140 mcg/kg 和 100 mcg/kg 时出现与研究药物相关的 ≥ 3 级不良事件的参与者人数
大体时间：第85天
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以下是通过不良事件 CTCAE v5.0 中的通用术语标准评估的每个剂量水平的 ≥ 3 级不良事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
3 级是严重或有医学意义但不会立即危及生命；需要住院或延长住院时间；禁用；限制自我护理 ADL（即洗澡、穿衣和脱衣、自己进食、使用厕所、服用药物，而不是卧床不起。
4 级是危及生命的后果；需要紧急干预。
5 级是与不良事件相关的死亡。
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第85天
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：第 21 天
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MTD 定义为 LMB-100 和 SEL-110 的最高测试剂量，6 名受试者中不超过 1 名受试者出现剂量限制性毒性。
剂量限制性毒性定义为以下任何一种： 4 级中性粒细胞减少至少持续 7 天。
4 级血小板减少症（≤25.0 x 10(9) 个细胞/L）、与出血事件相关的 3 级血小板减少症和 4 级贫血。
≥3 级非血液学毒性，但脱发（任何级别）除外，尽管经过适当治疗，3 级恶心和呕吐持续 > 48 小时，持续 ≤ 2 天且无发热或脱水的 3 级腹泻，以及 ≥ 级的实验室值3 被研究者判断为无临床意义。
在主要研究者看来，任何其他药物相关的毒性被认为足以作为 DLT。
由于与药物相关的不良事件，无法在完成第 1 周期后 3 周内开始第 2 周期。
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第 21 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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部分反应或完全反应（PR + CR）的参与者人数
大体时间：42天
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响应由实体瘤响应评估标准 (RECIST) v1.1 定义。
完全反应是所有目标病变消失。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米。
部分反应是目标病灶直径总和至少减少 30%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中的最小总和，则包括基线总和）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
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42天
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第 4 周期后血液中可检测到 LMB-100 的参与者比例
大体时间：第85天
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测量血液中 LMB-100 的可检测水平。
LMB-100 在血液中是否可检测到。
血液中可检测到的 LMB-100 水平被认为是参与者的理想结果。
因此，对于参与者来说，相反的结果不被认为是理想的结果。
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第85天
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发生严重和非严重不良事件的参与者人数
大体时间：签署治疗同意书至研究结束日期，100 mcg/kg 组/组大约 1 个月零 25 天，140 mcg/kg 组/组大约 9 个月零 28 天。
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以下是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和非严重不良事件参与者的数量。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或主题，可能需要医疗或手术干预，以防止上述结果之一。
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签署治疗同意书至研究结束日期，100 mcg/kg 组/组大约 1 个月零 25 天，140 mcg/kg 组/组大约 9 个月零 28 天。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年2月28日
初级完成 (实际的)
2019年4月30日
研究完成 (实际的)
2019年4月30日
研究注册日期
首次提交
2018年2月16日
首先提交符合 QC 标准的
2018年2月16日
首次发布 (实际的)
2018年2月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年11月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年11月4日
最后验证
2019年11月1日
更多信息
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LMB-100的临床试验
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National Cancer Institute (NCI)完全的
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National Cancer Institute (NCI)完全的