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Tadekinig Alfa 在 NLRC4 突变和 XIAP 缺陷中的治疗用途

2025年6月13日 更新者：AB2 Bio Ltd.

Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) 在 IL-18 驱动的单基因自身炎症性疾病患者中的多中心、双盲、安慰剂对照、随机退出试验：NLRC4 突变和 XIAP 缺陷

这是一项 3 期研究，旨在评估 Tadekinig alfa 在单基因、白细胞介素 18 (IL 18) 驱动的自身炎症患者中的安全性和有效性，该自身炎症是由于含有核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸的重复序列和半胱天冬酶募集结构域（CARD 结构域） 4 (NLRC4) - 巨噬细胞活化综合征 (MAS) 突变（NLRC4-MAS 突变）或 X 连锁细胞凋亡抑制因子 (XIAP) 缺陷。 由于某些单基因疾病中可能存在致病性 IL-18，已知在 NLRC4-MAS 或 XIAP 中存在有害突变且有持续炎症病史的患者如果铁蛋白≥ 500 ng/mL 或持续存在 C 反应性，则将被纳入蛋白（CRP）升高≥正常值上限（ULN）的 2 倍，患者的改良自身炎症疾病活动指数（mAIDAI）应≥4。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

该研究设计为 Tadekinig alfa 的单臂、开放标签期 (SAOL) 治疗持续时间为 18 周，随后是长达 16 周的随机停药 (RW) 期以进行疗效和安全性评估，期间不中断两个阶段的治疗。 筛选期将发生在 SAOL 阶段之前和第一剂试验性药品 (IMP) 之前

研究类型

介入性

注册 (实际的)

15

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal、Providence、加拿大、QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • 德国
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg、Baden-Württemberg、德国、79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • 美国
    • California
      • La Jolla、California、美国、92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准

  1. 由中心遗传学实验室进行的分析证实，具有 NLRC4-MAS 突变或 XIAP 缺陷（由 BIRC4 基因突变引起）的基因诊断的患者。 如果可能，将同时进行流式细胞术测定以确认 XIAP 缺陷的诊断。 （注意：以前的流式细胞术分析结果将被允许用于确认 XIAP 缺陷诊断。）
  2. 允许患有 XIAP 缺陷和既往骨髓移植的患者，如果他们显示原发性或继发性移植失败的证据，或未能实现具有 XIAP 相关疾病复发或临床显着混合嵌合体证据的表型校正。
  3. 铁蛋白 ≥ 500 ng/mL 或 CRP 持续升高 ≥ 2x ULN 和 maIDAI ≥4
  4. 接受皮质类固醇、非甾体抗炎药 (NSAIDs) 或疾病缓解抗风湿药 (DMARDs) 和/或 IL-1 阻断剂且在入组时对治疗反应不足的患者被允许参加研究。 也允许在治疗开始前未接受任何这些治疗的患者。
  5. 在所有访视中尿妊娠试验 (UPT) 均为阴性的育龄女性（如果 UPT 呈阳性，则进行人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 血液检测）并且同意在研究期间和直到治疗结束后1个月。 被认为非常有效的避孕方法是：联合（含雌激素和孕激素）与排卵抑制相关的激素避孕、与排卵抑制相关的仅孕激素激素避孕、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管结扎或性禁欲。 在每次月经延迟的情况下（两次月经之间超过一个月，强烈建议确认没有怀孕。 该建议也适用于月经周期稀少或不规律的育龄妇女。 考虑到 Tadekinig alfa 的中位半衰期接近 40 小时和 5 个半衰期代表 200 小时的持续时间，建议研究后避孕持续时间为 4 周。

排除标准

  1. 患有与潜在的 NLRC4 突变或 XIAP 缺陷无关的危及生命的合并症的患者
  2. HIV、乙型肝炎或丙型肝炎（血清学）检测呈阳性或既往史
  3. 存在活动性感染或肺结核感染史，有或没有记录的充分治疗
  4. 存在危及生命的感染
  5. 症状的肿瘤学原因；当前或既往恶性肿瘤病史
  6. 存在 CNS 表现（即 癫痫发作、精神状态改变、颅内压升高的迹象、慢性视乳头水肿、视力丧失、其他感觉神经缺陷等）
  7. 患有以下任何基因双等位基因突变的患者：PRF1/Perforin、UNC13D/Munc 13-4、STX11/Syntaxin11、STXB2/Munc 18-2、RAB2​​7A/Rab27a（Griscelli 综合征 2 型）、LYST（Chediak-Higashi 综合征） )、AP3B1、ADTB3A、HPS2 突变（Hermansky-Pudlak 综合征 2）和具有 SH2D1A 突变的 X 连锁淋巴增生综合征 (XLP)-1
  8. 怀孕或哺乳的患者、不愿使用高效节育方法（见上文纳入标准中的定义）的育龄妇女，直至其参与研究结束后 4 周
  9. 协议排除的同时使用免疫抑制疗法。 注意：允许使用非甾体抗炎药、糖皮质激素、环孢菌素、他克莫司和 IL-1 抑制剂（阿那白滞素、canakinumab 或利洛西普或其他）
  10. 患者和/或父母（或法律代表，如果适用）不愿意签署同意/知情同意书
  11. 对研究产品的活性物质或其中一种赋形剂过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Tadekinig阿尔法
在 SAOL 阶段对治疗有反应的患者将接受长达 16 周的 Tadekinig alfa。
药品：Tadekinig阿尔法
Tadekinig alfa 是一种由 164 个氨基酸组成的可溶性糖蛋白，由中国仓鼠卵巢细胞系产生。 Tadekinig alfa 以无色至淡黄色无菌注射液形式提供，装在玻璃瓶中，含有氯化钠和 0.02M 磷酸钠缓冲液作为赋形剂。 它的浓度为 20mg/0.5mL。
其他名称：
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
安慰剂比较：0.9%氯化钠
在 SAOL 阶段对治疗有反应的患者将接受长达 16 周的安慰剂对照。
其他：0.9%氯化钠
为确保治疗在整个研究期间保持盲态，安慰剂溶液将以与活性药物相同的小瓶和类似的标签提供，并且在质地、颜色和气味方面无法区分。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
预防耀斑
大体时间：16周

主要结局指标是在16周的RW期首次发生疾病重新激活的时间。

评估方法：生物标志物（CRP /铁蛋白）和全身炎症和最终器官损伤的临床表现。
16周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
最好的回应
大体时间：18周

在SAOL期间对治疗的最佳反应，包括完全反应，部分反应或疾病改善。

评估方法：生物标志物（CRP /铁蛋白）和全身炎症和最终器官损伤的临床表现。
18周
SAOL阶段的响应持续时间（直到相位或疾病重新激活）
大体时间：SAOL期的实际平均治疗持续时间为17.6周（最小 /最大5.9 / 22.1周）。

评估了SAOL期间对SAOL阶段的完全或部分反应的患者评估对治疗的持续时间。 它被定义为从首次评估部分或完全反应到随后的疾病重新激活或SAOL期结束的时间，以首先发生。

在SAOL阶段实现部分或完全反应的11名患者中，有8位维持治疗反应，直到SAOL阶段结束。

在该方案中，在SAOL阶段强制性类固醇断奶期间，11例患者中有2例在暂时性疾病重新激活。疾病重新激活后，11名患者中有1例被盲目治疗。
SAOL期的实际平均治疗持续时间为17.6周（最小 /最大5.9 / 22.1周）。
MAIDAI总分在Saol阶段的基线变化
大体时间：18周
MAIDAI（修饰的自炎性疾病活动指数）是对全球疾病活动的评估，在每次访问时，疾病的14个不同成分（0分）或目前为2点（uveitis 3+/4+和1分的2点）。 MAIDAI总分是在所有组成部分中分配的点的总和，范围为0到15，较高的分数表明疾病活动更加严重。
18周
从血清铁蛋白中的基线改变
大体时间：34周
实验室措施
34周
从血清CRP中的基线变化
大体时间：34周
实验室措施
34周
发烧，肝/脾肿大和皮疹的分辨率
大体时间：18周
临床评估如果存在于基线；数字显示在第18周或提前终止访问的患者的百分比基于对感兴趣组成部分的基线评估的患者数量。
18周
实验室标记的改进 - AST（SGOT）
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
实验室标记的改进-ALT（SGPT）
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
改进实验室标记 - 白蛋白
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
实验室标记的改善 - 血红蛋白
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
改善实验室标记 - 血小板
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
实验室标记的改善 - 红细胞沉降率
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
改善实验室标记 - 纤维蛋白原
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
实验室标记的改进-D -Dimer
大体时间：18周
从基线平均值变为第18周平均值
18周
住院时间
大体时间：34周
住院时间；急诊室出席和未进行的疾病治疗的访问未包括
34周
医师全球评估（PGA）的变化
大体时间：34周

PGA是患者如何发挥功能并评估与疾病相关（自动炎症）症状的严重程度的直接替代物，从0（对受试者没有影响；无症状）到10（无正常活动；可能的最高症状严重性可能的最高症状），通过选择整数得分。

结果列出了从治疗阶段的基线到PGA症状严重程度评分的治疗阶段/研究结束的变化。
34周
在随机戒断阶段对患者/护理人员的定性评估的变化
大体时间：16周
单个与疾病相关的症状评分是（x）域内的（x）个体症状得分的总和，每个症状得分范围从0（无）到5（非常严重）的总和：一般健康（5），胃肠道（7），肌肉骨骼（5），皮肤（2），眼部（2），中枢神经系统（3），和淋巴结（2）。 最高值表明在总分以内更严重的疾病相关症状范围为0-130。
16周
免疫原性评估
大体时间：34周（SAOL + RW阶段）
产生抗重组人IL-18BP（抗RHIL-18BP）抗体
34周（SAOL + RW阶段）
注射地点的局部耐受性（由特殊感兴趣的不良事件的参与者数量定义）
大体时间：34周（SAOL + RW阶段）
该方案的特殊兴趣不利事件（AES）被定义为注射部位反应（包括瘙痒，红斑，肿胀）。
34周（SAOL + RW阶段）
疾病重新激活率
大体时间：18周
个别受试者的疾病重新激活率（在SAOL阶段进行研究治疗时，每周经历的疾病重新激活数量）
18周
治疗失败
大体时间：18周
治疗失败（即 在SAOL期间至少经历一种疾病重新激活的患者
18周

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
对治疗的反应 - 关键的二级功效终点
大体时间：18周
从第10周开始，在SAOL阶段对治疗的反应（包括完全反应和部分反应），并且在SAOL阶段至少在连续2个访问时观察到
18周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

AB2 Bio Ltd.

调查人员

  • 首席研究员：Ed M Behrens, MD、Children Hospital of Philadelphia

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年7月21日

初级完成 (实际的)

2023年10月31日

研究完成 (实际的)

2023年11月2日

研究注册日期

首次提交

2017年2月28日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月10日

首次发布 (实际的)

2017年4月14日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年7月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年6月13日

最后验证

2025年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NLRC4/XIAP.2016.001

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

IPD 计划说明

此信息将很快提供

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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