Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Terapeutisk bruk av Tadekinig Alfa ved NLRC4-mutasjon og XIAP-mangel

13. juni 2025 oppdatert av: AB2 Bio Ltd.

Multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert uttaksforsøk med Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) hos pasienter med IL-18-drevne monogene autoinflammatoriske tilstander: NLRC4-mutasjon og XIAP-mangel

Dette er en fase 3-studie for å vurdere sikkerheten og effekten av Tadekinig alfa hos pasienter med monogen, interleukin-18 (IL 18) drevet autoinflammasjon på grunn av nukleotidbindende oligomeriseringsdomene, leucinrikt gjentakelse og caspase rekrutteringsdomene (CARD-domene) som inneholder 4 (NLRC4) - Makrofageaktiveringssyndrom (MAS) mutasjon (NLRC4-MAS mutasjon) eller X-koblet inhibitor av apoptose (XIAP) mangel. På grunn av sannsynligheten for patogen IL-18 i visse monogene sykdommer, vil pasienter som er kjent for å ha skadelige mutasjoner i NLRC4-MAS eller XIAP og som har en historie med pågående betennelse, bli registrert hvis de har ferritin ≥ 500 ng/ml eller vedvarende C reaktivt. proteinøkning (CRP) ≥ 2 ganger øvre normalgrense (ULN) og pasientene bør ha en Modified Autoinflammatory Disease Activity Index (mAIDAI) ≥ 4.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Studien er designet med en-arm, åpen fase (SAOL) av Tadekinig alfa-behandlingsvarighet i 18 uker etterfulgt av en opptil 16 ukers randomisert uttaksperiode (RW) for effekt- og sikkerhetsevaluering, uten avbrudd mellom to faser av behandlingen. Screeningsperioden vil skje før SAOL-fasen og før den første dosen av Investigational Medicinal Product (IMP)

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canada, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Forente stater
    • California
      • La Jolla, California, Forente stater, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine
  • Tyskland
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Tyskland, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

INKLUSJONSKRITERIER

  1. Pasienter med genetisk diagnose av NLRC4-MAS-mutasjon eller XIAP-mangel (forårsaket av BIRC4-genmutasjon) som bekreftet ved analyse utført ved det sentrale genetikklaboratoriet. Hvis mulig, vil flowcytometrianalyse bli utført parallelt for å bekrefte diagnosen XIAP-mangel. (Merk: Tidligere flowcytometri-analyseresultater vil bli tillatt for bekreftelse av XIAP-mangeldiagnose.)
  2. Pasienter med XIAP-mangel og en tidligere benmargstransplantasjon er tillatt, hvis de viser tegn på primær eller sekundær graftsvikt, eller unnlatelse av å oppnå fenotypisk korreksjon med bevis på tilbakefall av XIAP-relatert sykdom eller klinisk signifikant blandet kimærisme.
  3. Ferritin ≥ 500 ng/ml eller vedvarende økning av CRP ≥ 2x ULN og mAIDAI ≥4
  4. Pasienter som får kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) og/eller IL-1-blokkade med utilstrekkelig respons på behandling ved innrullering tillates inn i studien. Pasienter som ikke får noen av disse behandlingene før behandlingsstart er også tillatt.
  5. Kvinner i fertil alder med negativ uringraviditetstest (UPT) ved alle besøk (hvis UPT er positiv, skal en blodprøve for humant koriongonadotropin (hCG) utføres) og som godtar å følge svært effektive prevensjonsanbefalinger under studien og frem til 1 måned etter avsluttet behandling. Prevensjonsmetoder som anses som svært effektive er: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateralt tubal okklusjon, vasektomisert partner eller seksuell avholdenhet. I hvert tilfelle av forsinket menstruasjon (over en måned mellom menstruasjonene, anbefales det sterkt å bekrefte fravær av graviditet). Denne anbefalingen gjelder også for kvinner i fertil alder med sjeldne eller uregelmessige menstruasjonssykluser. En prevensjonsvarighet etter studien på 4 uker anbefales, tatt i betraktning median halveringstid for Tadekinig alfa på nesten 40 timer og 5 halveringstider som representerer en varighet på 200 timer.

UTSLUTTELSESKRITERIER

  1. Pasienter med livstruende komorbiditeter som ikke er assosiert med den underliggende NLRC4-mutasjonen eller XIAP-mangel
  2. Positiv test for eller tidligere historie med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C (serologi)
  3. Tilstedeværelse av aktive infeksjoner eller en historie med lunge-TB-infeksjon med eller uten dokumentert adekvat behandling
  4. Tilstedeværelse av livstruende infeksjoner
  5. Onkologiske årsaker til symptomer; nåværende eller tidligere historie med malignitet
  6. Tilstedeværelse av CNS-manifestasjoner (dvs. anfall, endret mental status, tegn på økt intrakranielt trykk, kronisk papilleødem, tap av syn, andre sensorineurale mangler, etc.)
  7. Pasienter som lider av biallele mutasjoner i noen av følgende gener: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (Griscelli syndrom type 2), LYST-syndrom (Higashihediak-Higashihediak). ), AP3B1, ADTB3A, HPS2 mutasjoner (Hermansky-Pudlak syndrom 2) og X-koblet lymfoproliferativt syndrom (XLP)-1 med SH2D1A mutasjon
  8. Pasienter som er gravide eller ammer, kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (se definisjon i inklusjonskriterier ovenfor) i 4 uker etter avsluttet deltakelse i studien
  9. Samtidig bruk av immunsuppresjonsterapier ekskludert av protokollen. Merk: NSAIDs, glukokortikoider, ciklosporin, takrolimus og IL-1-hemmere (anakinra, canakinumab eller rilonacept eller andre) er tillatt
  10. Pasienter og/eller foreldre (eller juridisk representant, hvis aktuelt) ikke villige til å signere samtykke/informert samtykke
  11. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller ett av hjelpestoffene i undersøkelsesproduktet

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Tadekinig alfa
Pasienter som viste respons på behandling i SAOL-fasen vil få Tadekinig alfa i opptil 16 uker.
Legemiddel: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa er et løselig glykoprotein av 164 aminosyrer produsert fra kinesisk hamster eggstokkcellelinje. Tadekinig alfa leveres som en fargeløs til svakt gul, steril injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass som inneholder natriumklorid og 0,02M natriumfosfatbuffer som hjelpestoffer. Den er tilgjengelig i en konsentrasjon på 20 mg/0,5 ml.
Andre navn:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Placebo komparator: 0,9% natriumklorid
Pasienter som viste respons på behandling i SAOL-fasen vil få placebo-komparator i opptil 16 uker.
Annen: 0,9% natriumklorid
For å sikre at behandlingen forblir blind i hele studieperioden, vil placeboløsningene leveres i identiske hetteglass og lignende merking som det aktive legemidlet og vil ikke kunne skilles ut med hensyn til tekstur, farge og lukt.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forebygging av fakler
Tidsramme: 16 uker

Det primære utfallsmålet er tiden for første forekomst av sykdomsreaktivering i løpet av 16-ukers RW-fasen.

Vurderingsmetode: Biomarkører (CRP / Ferritin) og kliniske manifestasjoner av systemisk betennelse og skade på sluttorganet.
16 uker

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Beste svar
Tidsramme: 18 uker

Beste respons på terapi i SAOL -fasen, inkludert enten fullstendig respons, delvis respons eller forbedring av sykdommer.

Vurderingsmetode: Biomarkører (CRP / Ferritin) og kliniske manifestasjoner av systemisk betennelse og skade på sluttorganet.
18 uker
Responsens varighet i SAOL -fasen (til slutten av fasen eller sykdomsreaktiveringen)
Tidsramme: Den faktiske gjennomsnittlige behandlingsvarigheten i SAOL -fasen var 17,6 uker (minimum / maksimum 5,9 / 22,1 uker).

Varighet av respons på terapi i SAOL -fasen blir vurdert for pasienter som har oppnådd en fullstendig eller delvis respons på terapi i SAOL -fasen. Det er definert som tiden fra første evaluering av delvis eller fullstendig respons til tidspunktet for påfølgende sykdomsreaktivering eller slutten av Saol -fasen, avhengig av hva som skjer først.

Av de 11 pasientene som oppnådde delvis eller fullstendig respons under SAOL -fasen, opprettholdt 8 behandlingsrespons til slutten av SAOL -fasen.

2 av de 11 pasientene hadde en midlertidig reaktivering av sykdommer under protokollen mandat steroid avvenning i SAOL -fasen; 1 av de 11 pasientene ble trukket tilbake fra blindet behandling etter en sykdomsreaktivering.
Den faktiske gjennomsnittlige behandlingsvarigheten i SAOL -fasen var 17,6 uker (minimum / maksimum 5,9 / 22,1 uker).
Endring fra baseline i Maidai total score i SAOL -fasen
Tidsramme: 18 uker
Maidai (modifisert autoinflammatorisk sykdomsaktivitiindeks) er en vurdering av global sykdomsaktivitet som måler 14 forskjellige komponenter for sykdom som enten fraværende (0 punkter) eller til stede (2 poeng for uveitt 3+/4+ og 1 poeng for alle andre symptomer) ved hvert besøk. Maidai Total -poengsum er summen av poengene som er tildelt på alle komponenter og varierer fra 0 til 15, med en høyere poengsum som indikerer mer alvorlig sykdomsaktivitet.
18 uker
Endring fra baseline i serumferritin
Tidsramme: 34 uker
Laboratoriemål
34 uker
Endring fra baseline i serum CRP
Tidsramme: 34 uker
Laboratoriemål
34 uker
Oppløsning av feber, hepato/splenomegali og hudutslett
Tidsramme: 18 uker
Kliniske vurderinger hvis de er til stede ved baseline; Antall viser prosentandel av pasienter med oppløsning av individuell sykdomskomponent i uke 18 eller tidlig oppsigelsesbesøk basert på antall pasienter med en baseline -vurdering for komponenten av interesse.
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - AST (SGOT)
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - ALT (SGPT)
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - Albumin
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - hemoglobin
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - Blodplater
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - erytrocytsedimenteringsrate
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - fibrinogen
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Forbedring i laboratoriemarkører - D -dimer
Tidsramme: 18 uker
Endring fra baseline middelverdi til uke 18 middelverdi
18 uker
Hospital lengde på oppholdet
Tidsramme: 34 uker
Lengde på sykehusinnleggelse; Legevaktsoppmøte og uplanlagte besøk for behandling av sykdomsreaktiveringer ikke inkludert
34 uker
Endring i lege global vurdering (PGA)
Tidsramme: 34 uker

PGA er et direkte surrogat for hvordan en pasient fungerer og vurderer alvorlighetsgraden av sykdomsrelaterte (autoinflammatoriske) symptomer ved å velge et heltallscore fra 0 (ingen innvirkning på subjekt; ingen symptomer) til 10 (ingen normale aktiviteter mulig; høyeste alvorlighetsgrad av symptomer mulig).

Utfallet viser endringen fra grunnlinjen i behandlingsfasen til slutten av behandlingsfasen/studien i PGA -symptomets alvorlighetsgrad.
34 uker
Endring i pasient/omsorgsperson Kvalitativ evaluering av helsetilstand i randomisert uttaksfase
Tidsramme: 16 uker
De individuelle sykdomsrelaterte symptomspoengene er summen av (x) individuelle symptomscore innen domene som hver varierer fra 0 (ingen) til 5 (veldig alvorlig) for: generell velvære (5), gastrointestinal (7), muskel- og skjelett (5), hud (2), øye (2), sentralnervesystemet (3) og lymfatisk (2). Høyeste verdier indikerer mer alvorlige sykdomsrelaterte symptomer innenfor totalt poengsum fra 0-130.
16 uker
Immunogenisitetsevaluering
Tidsramme: 34 uker (SAOL + RW -faser)
Generering av anti-rekombinant humant IL-18BP (anti-RHIL-18BP) antistoffer
34 uker (SAOL + RW -faser)
Lokal toleranse på injeksjonsstedet (som definert av antall deltakere med bivirkninger av spesiell interesse)
Tidsramme: 34 uker (SAOL + RW -faser)
Bivirkninger av spesiell interesse (AESIS) er definert for denne protokollen som reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert pruritus, erytem, ​​hevelse).
34 uker (SAOL + RW -faser)
Sykdomsreaktiveringsrate
Tidsramme: 18 uker
Sykdomsreaktiveringsrate for individuelle forsøkspersoner (antall sykdomsreaktiveringer som er opplevd per uke, mens hvert individ er på studiebehandlingen i SAOL -fasen)
18 uker
Behandlingssvikt
Tidsramme: 18 uker
Behandlingssvikt (dvs. pasienter som opplever minst en sykdomsreaktivering) i SAOL -fasen
18 uker

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Respons på terapi - nøkkel sekundær effektivitetsendepunkt
Tidsramme: 18 uker
Respons på terapi (inkludert fullstendig respons og delvis respons) i SAOL -fasen fra uke 10 og utover og observerte minst på 2 påfølgende besøk minst 2 ukers mellomrom i SAOL -fasen
18 uker

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

AB2 Bio Ltd.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

21. juli 2017

Primær fullføring (Faktiske)

31. oktober 2023

Studiet fullført (Faktiske)

2. november 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. februar 2017

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

10. april 2017

Først lagt ut (Faktiske)

14. april 2017

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

2. juli 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

13. juni 2025

Sist bekreftet

1. juni 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

IPD-planbeskrivelse

Denne informasjonen vil bli gitt snart

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på NLRC4-MAS

Kliniske studier på Tadekinig alfa

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Romania

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

Abonnere