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Uso Terapéutico de Tadekinig Alfa en Mutación NLRC4 y Deficiencia de XIAP

13 de junio de 2025 actualizado por: AB2 Bio Ltd.

Ensayo de retirada aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo con Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) en pacientes con enfermedades autoinflamatorias monogénicas impulsadas por IL-18: mutación NLRC4 y deficiencia de XIAP

Este es un estudio de fase 3 para evaluar la seguridad y eficacia de Tadekinig alfa en pacientes con autoinflamación monogénica impulsada por interleucina-18 (IL 18) debido al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos, la repetición rica en leucina y el dominio de reclutamiento de caspasa (dominio CARD) que contiene 4 (NLRC4): mutación del síndrome de activación de macrófagos (MAS) (mutación NLRC4-MAS) o deficiencia del inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP). Debido a la probabilidad de IL-18 patógena en ciertas enfermedades monogénicas, los pacientes que se sabe que albergan mutaciones nocivas en NLRC4-MAS o XIAP y que tienen antecedentes de inflamación continua se inscribirán si tienen ferritina ≥ 500 ng/ml o C reactivo persistente. elevación de la proteína CRP ≥ 2 veces el límite superior normal (ULN) y los pacientes deben tener un índice de actividad de la enfermedad autoinflamatoria modificada (mAIDAI) ≥ 4.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio está diseñado con una fase de etiqueta abierta (SAOL) de un solo brazo de la duración del tratamiento con Tadekinig alfa durante 18 semanas seguidas de un período de retiro aleatorio (RW) de hasta 16 semanas para la evaluación de la eficacia y la seguridad, sin interrupción entre el dos fases de tratamiento. El período de selección ocurrirá antes de la fase SAOL y antes de la primera dosis del medicamento en investigación (IMP)

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

15

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Alemania, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canadá, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Estados Unidos
    • California
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Niño
  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

  1. Pacientes con diagnóstico genético de mutación NLRC4-MAS o deficiencia de XIAP (causada por la mutación del gen BIRC4) según lo confirme el análisis realizado en el laboratorio central de genética. Si es posible, se realizará un ensayo de citometría de flujo en paralelo para confirmar el diagnóstico de deficiencia de XIAP. (Nota: se permitirán los resultados de ensayos de citometría de flujo anteriores para confirmar el diagnóstico de deficiencia de XIAP).
  2. Se permiten pacientes con deficiencia de XIAP y un trasplante de médula ósea previo, si muestran evidencia de falla primaria o secundaria del injerto, o falla para lograr la corrección fenotípica con evidencia de recurrencia de la enfermedad relacionada con XIAP o quimerismo mixto clínicamente significativo.
  3. Ferritina ≥ 500 ng/mL o elevación persistente de CRP ≥ 2x LSN y MAIDAI ≥4
  4. Los pacientes que reciben corticosteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y/o bloqueo de IL-1 con respuesta insuficiente al tratamiento al momento de la inscripción pueden participar en el estudio. También se permiten pacientes que no reciben ninguno de estos tratamientos antes del inicio de la terapia.
  5. Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo en orina (UPT) negativa en todas las visitas (si la UPT es positiva, se realizará una prueba de sangre para la gonadotropina coriónica humana (hCG)) y que acepten seguir las recomendaciones de control de la natalidad altamente efectivo durante el estudio y hasta 1 mes después de finalizar el tratamiento. Los métodos anticonceptivos considerados altamente efectivos son: anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación, anticonceptivo hormonal con progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), bilateral oclusión tubárica, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. En cada caso de retraso del período menstrual (más de un mes entre menstruaciones), se recomienda encarecidamente la confirmación de la ausencia de embarazo. Esta recomendación también se aplica a las mujeres en edad fértil con ciclos menstruales poco frecuentes o irregulares. Se recomienda una duración de la anticoncepción posterior al estudio de 4 semanas teniendo en cuenta la mediana de la vida media de Tadekinig alfa de casi 40 horas y 5 vidas medias que representan una duración de 200 horas.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

  1. Pacientes con comorbilidades potencialmente mortales no asociadas con la mutación subyacente de NLRC4 o la deficiencia de XIAP
  2. Prueba positiva o antecedentes de VIH, Hepatitis B o Hepatitis C (serología)
  3. Presencia de infecciones activas o antecedentes de infección tuberculosa pulmonar con o sin terapia adecuada documentada
  4. Presencia de infecciones que amenazan la vida.
  5. Causas oncológicas de los síntomas; antecedentes actuales o previos de malignidad
  6. Presencia de manifestaciones del SNC (es decir, convulsiones, alteración del estado mental, signos de aumento de la presión intracraneal, papiledema crónico, pérdida de visión, otras deficiencias neurosensoriales, etc.)
  7. Pacientes que sufran mutaciones bialélicas en cualquiera de los siguientes genes: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (síndrome de Griscelli tipo 2), LYST (síndrome de Chediak-Higashi ), AP3B1, ADTB3A, mutaciones HPS2 (síndrome de Hermansky-Pudlak 2) y síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP)-1 con mutación SH2D1A
  8. Pacientes que están embarazadas o amamantando, mujeres en edad fértil que no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte la definición en los Criterios de inclusión anteriores) hasta 4 semanas después del final de su participación en el estudio
  9. Uso concomitante de terapias inmunosupresoras excluidas por el protocolo. Nota: Se permiten AINE, glucocorticoides, ciclosporina, tacrolimus e inhibidores de IL-1 (anakinra, canakinumab o rilonacept, u ​​otros).
  10. Pacientes y/o padres (o representante legal, si corresponde) que no estén dispuestos a firmar el asentimiento/consentimiento informado
  11. Hipersensibilidad al principio activo o a uno de los excipientes del producto en investigación

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tadekinig alfa
Los pacientes que respondieron al tratamiento en la fase SAOL recibirán Tadekinig alfa hasta por 16 semanas.
Droga: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa es una glicoproteína soluble de 164 aminoácidos producida a partir de la línea celular de ovario de hámster chino. Tadekinig alfa se suministra como una solución inyectable estéril de incolora a ligeramente amarilla en viales de vidrio que contienen cloruro de sodio y tampón de fosfato de sodio 0,02 M como excipientes. Está disponible en una concentración de 20 mg/0,5 ml.
Otros nombres:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Comparador de placebos: Cloruro de sodio al 0,9 %
Los pacientes que respondieron al tratamiento en la fase SAOL recibirán el comparador de placebo durante un máximo de 16 semanas.
Otro: Cloruro de sodio al 0,9 %
Para garantizar que el tratamiento permanezca oculto durante todo el período de estudio, las soluciones de placebo se suministrarán en viales idénticos y con un etiquetado similar al del fármaco activo y serán indistinguibles en términos de textura, color y olor.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Prevención de bengalas
Periodo de tiempo: 16 semanas

La medida de resultado primaria es el momento de la primera aparición de la reactivación de la enfermedad durante la fase RW de 16 semanas.

Método de evaluación: biomarcadores (CRP / ferritina) y manifestaciones clínicas de inflamación sistémica y daño en órganos finales.
16 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Mejor respuesta
Periodo de tiempo: 18 semanas

La mejor respuesta a la terapia durante la fase SAOL, incluida la respuesta completa, la respuesta parcial o la mejora de la enfermedad.

Método de evaluación: biomarcadores (CRP / ferritina) y manifestaciones clínicas de inflamación sistémica y daño en órganos finales.
18 semanas
Duración de la respuesta durante la fase SAOL (hasta el final de la fase o la reactivación de la enfermedad)
Periodo de tiempo: La duración media del tratamiento en la fase SAOL fue de 17.6 semanas (mínimo / máximo 5.9 / 22.1 semanas).

La duración de la respuesta a la terapia durante la fase SAOL se evalúa para los pacientes que han logrado una respuesta completa o parcial a la terapia durante la fase SAOL. Se define como el tiempo desde la primera evaluación de la respuesta parcial o completa hasta el momento de la reactivación de la enfermedad posterior o el final de la fase SAOL, lo que ocurra primero.

De los 11 pacientes que lograron una respuesta parcial o completa durante la fase SAOL, 8 mantuvieron la respuesta del tratamiento hasta el final de la fase SAOL.

2 de los 11 pacientes tuvieron una reactivación temporal de la enfermedad durante el protocolo obligatorio de esteroides obligatorios en la fase SAOL; 1 de los 11 pacientes fueron retirados del tratamiento ciego después de una reactivación de la enfermedad.
La duración media del tratamiento en la fase SAOL fue de 17.6 semanas (mínimo / máximo 5.9 / 22.1 semanas).
Cambio desde la línea de base en el puntaje total de Maidai en la fase SAOL
Periodo de tiempo: 18 semanas
El Índice de activación de la enfermedad autoinflamatoria modificada) es una evaluación de la actividad global de la enfermedad que mide 14 componentes diferentes para la enfermedad como ausente (0 puntos) o presente (2 puntos para la uveítis 3+/4+ y 1 punto para todos los demás síntomas) en cada visita. La puntuación total de Maidai es la suma de los puntos asignados en todos los componentes y varía de 0 a 15, con una puntuación más alta que indica una actividad de enfermedad más grave.
18 semanas
Cambiar desde la línea de base en ferritina sérica
Periodo de tiempo: 34 semanas
Medida de laboratorio
34 semanas
Cambiar desde la línea de base en CRP en suero
Periodo de tiempo: 34 semanas
Medida de laboratorio
34 semanas
Resolución de fiebres, hepato/esplenomegalia y erupción cutánea
Periodo de tiempo: 18 semanas
Evaluaciones clínicas si están presentes al inicio; El número muestra el porcentaje de pacientes con resolución del componente de enfermedad individual en la semana 18 o la visita de terminación temprana en función del número de pacientes con una evaluación de referencia para el componente de interés.
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - AST (SGOT)
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - ALT (SGPT)
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - albúmina
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - hemoglobina
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio: plaquetas
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - tasa de sedimentación de eritrocitos
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio: fibrinógeno
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Mejora en los marcadores de laboratorio - D -dímero
Periodo de tiempo: 18 semanas
Cambio del valor medio basal a la semana 18 Valor medio
18 semanas
Duración del hospital de estadía
Periodo de tiempo: 34 semanas
Duración de hospitalización; Asistencia a la sala de emergencias y visitas no programadas para el tratamiento de reactivaciones de enfermedades no incluidas
34 semanas
Cambio en la evaluación global del médico (PGA)
Periodo de tiempo: 34 semanas

El PGA es un sustituto directo de cómo un paciente funciona y evalúa la gravedad de los síntomas relacionados con la enfermedad (autoinflamatorios) seleccionando una puntuación entera de 0 (sin impacto en el sujeto; sin síntomas) a 10 (no hay actividades normales posibles; más alta gravedad de los síntomas posibles).

El resultado enumera el cambio desde la fase de referencia de la fase de tratamiento hasta el final de la fase/estudio de tratamiento en la puntuación de gravedad de los síntomas de PGA.
34 semanas
Cambio en el paciente/cuidador Evaluación cualitativa del estado de salud en la fase de retiro aleatorio
Periodo de tiempo: 16 semanas
La puntuación de los síntomas relacionados con la enfermedad individual es la suma de (x) puntajes de síntomas individuales dentro del dominio, cada uno que varía de 0 (ninguno) a 5 (muy grave) para: bienestar general (5), gastrointestinal (7), musculoesquelético (5), piel (2), ojo (2), sistema nervioso central (3) y linfático (2). Los valores más altos indican síntomas más graves relacionados con la enfermedad dentro de la puntuación total que varían de 0 a 130.
16 semanas
Evaluación de inmunogenicidad
Periodo de tiempo: 34 semanas (fases Saol + RW)
Generación de anticuerpos IL-18BP humanos anti-recombinantes (anti-RIL-18BP)
34 semanas (fases Saol + RW)
Tolerabilidad local en el sitio de inyección (según lo definido por el número de participantes con eventos adversos de interés especial)
Periodo de tiempo: 34 semanas (fases Saol + RW)
Los eventos adversos de interés especial (AESIS) se definen para este protocolo como reacciones del sitio de inyección (incluidos el prurito, el eritema, la hinchazón).
34 semanas (fases Saol + RW)
Tasa de reactivación de la enfermedad
Periodo de tiempo: 18 semanas
Tasa de reactivación de la enfermedad para sujetos individuales (número de reactivaciones de la enfermedad experimentadas por semana, mientras que cada sujeto está en el tratamiento del estudio durante la fase SAOL)
18 semanas
Fallas en el tratamiento
Periodo de tiempo: 18 semanas
Fallas del tratamiento (es decir, pacientes que experimentan al menos una reactivación de la enfermedad) durante la fase SAOL
18 semanas

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta a la terapia: punto final de eficacia secundaria clave
Periodo de tiempo: 18 semanas
Respuesta a la terapia (incluida la respuesta completa y la respuesta parcial) en la fase SAOL desde la semana 10 en adelante y observó al menos a 2 visitas consecutivas con al menos 2 semanas de diferencia durante la fase SAOL
18 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

AB2 Bio Ltd.

Investigadores

  • Investigador principal: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

21 de julio de 2017

Finalización primaria (Actual)

31 de octubre de 2023

Finalización del estudio (Actual)

2 de noviembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

28 de febrero de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de abril de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

14 de abril de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

2 de julio de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de junio de 2025

Última verificación

1 de junio de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Descripción del plan IPD

Esta información se proporcionará pronto

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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