Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Terapeutisk brug af Tadekinig Alfa ved NLRC4-mutation og XIAP-mangel

13. juni 2025 opdateret af: AB2 Bio Ltd.

Multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret, randomiseret abstinensforsøg med Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) hos patienter med IL-18-drevne monogene autoinflammatoriske tilstande: NLRC4-mutation og XIAP-mangel

Dette er et fase 3-studie for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​Tadekinig alfa hos patienter med monogen, interleukin-18 (IL 18) drevet autoinflammation på grund af nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne, leucinrigt gentagelsesdomæne og caspase rekrutterende domæne (CARD domæne) indeholdende 4 (NLRC4) - Macrophage activation syndrome (MAS) mutation (NLRC4-MAS mutation) eller X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) mangel. På grund af sandsynligheden for patogen IL-18 i visse monogene sygdomme, vil patienter, der vides at have skadelige mutationer i NLRC4-MAS eller XIAP, og som har en historie med igangværende inflammation, blive indskrevet, hvis de har ferritin ≥ 500 ng/ml eller vedvarende C-reaktiv protein (CRP) forhøjelse ≥ 2 gange den øvre grænse for normal (ULN), og patienterne skal have et Modified Autoinflammatory Disease Activity Index (mAIDAI) ≥ 4.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Studiet er designet med en-armet, åben-label fase (SAOL) af Tadekinig alfa-behandlingsvarighed i 18 uger efterfulgt af en op til 16-ugers randomiseret abstinensperiode (RW) til effekt- og sikkerhedsevaluering, uden afbrydelse mellem to faser af behandlingen. Screeningsperioden vil finde sted før SAOL-fasen og før den første dosis af Investigational Medicinal Product (IMP)

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canada, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Forenede Stater
    • California
      • La Jolla, California, Forenede Stater, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine
  • Tyskland
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Tyskland, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Barn
  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

INKLUSIONSKRITERIER

  1. Patienter med genetisk diagnose af NLRC4-MAS-mutation eller XIAP-mangel (forårsaget af BIRC4-genmutation) som bekræftet ved analyse udført på det centrale genetiklaboratorium. Hvis det er muligt, vil flowcytometri-analyse blive udført parallelt for at bekræfte diagnosen XIAP-mangel. (Bemærk: Tidligere flowcytometri-assayresultater vil være tilladt for bekræftelse af XIAP-mangeldiagnose.)
  2. Patienter med XIAP-mangel og en tidligere knoglemarvstransplantation er tilladt, hvis de viser tegn på primær eller sekundær graftsvigt, eller manglende opnåelse af fænotypisk korrektion med tegn på tilbagefald af XIAP-relateret sygdom eller klinisk signifikant blandet kimærisme.
  3. Ferritin ≥ 500 ng/mL eller vedvarende forhøjelse af CRP ≥ 2x ULN og mAIDAI ≥4
  4. Patienter, der får kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) eller sygdomsmodificerende anti-rheumatiske lægemidler (DMARD'er) og/eller IL-1-blokade med utilstrækkelig respons på behandlingen efter optagelse, tillades at deltage i undersøgelsen. Patienter, der ikke modtager nogen af ​​disse behandlinger før behandlingsstart, er også tilladt.
  5. Kvinder i den fødedygtige alder med negativ uringraviditetstest (UPT) ved alle besøg (hvis UPT er positiv, skal der udføres en blodprøve for humant choriongonadotropin (hCG)), og som accepterer at følge yderst effektive præventionsanbefalinger under undersøgelsen og indtil 1 måned efter endt behandling. Præventionsmetoder, der anses for at være yderst effektive, er: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, hormonel prævention med kun gestagen i forbindelse med hæmning af ægløsning, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateralt tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed. I hvert tilfælde af forsinket menstruation (over en måned mellem menstruationerne anbefales det kraftigt at bekræfte fravær af graviditet). Denne anbefaling gælder også for kvinder i den fødedygtige alder med sjældne eller uregelmæssige menstruationscyklusser. En præventionsvarighed efter undersøgelsen på 4 uger anbefales under hensyntagen til Tadekinig alfas mediane halveringstid på næsten 40 timer og 5 halveringstider svarende til en varighed på 200 timer.

EXKLUSIONSKRITERIER

  1. Patienter med livstruende komorbiditeter, der ikke er forbundet med den underliggende NLRC4-mutation eller XIAP-mangel
  2. Positiv test for eller tidligere historie med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C (serologi)
  3. Tilstedeværelse af aktive infektioner eller en historie med lunge-TB-infektion med eller uden dokumenteret tilstrækkelig behandling
  4. Tilstedeværelse af livstruende infektioner
  5. Onkologiske årsager til symptomer; nuværende eller tidligere malignitetshistorie
  6. Tilstedeværelse af CNS-manifestationer (dvs. krampeanfald, ændret mental status, tegn på øget intrakranielt tryk, kronisk papilleødem, synstab, andre sensorineurale mangler osv.)
  7. Patienter, der lider af biallelmutationer i et af følgende gener: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (Griscelli syndrom type 2), LYST (Higashihediak-syndrom) ), AP3B1, ADTB3A, HPS2 mutationer (Hermansky-Pudlak syndrom 2) og X-linked lymfoproliferativt syndrom (XLP)-1 med SH2D1A mutation
  8. Patienter, der er gravide eller ammer, kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder (se definition i Inklusionskriterier ovenfor) i 4 uger efter afslutningen af ​​deres deltagelse i undersøgelsen
  9. Samtidig brug af immunsuppressionsterapier udelukket af protokollen. Bemærk: NSAID'er, glukokortikoider, cyclosporin, tacrolimus og IL-1-hæmmere (anakinra, canakinumab eller rilonacept eller andre) er tilladt
  10. Patienter og/eller forældre (eller juridisk repræsentant, hvis relevant) ikke villige til at underskrive samtykke/informeret samtykke
  11. Overfølsomhed over for det aktive stof eller et af hjælpestofferne i forsøgsproduktet

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Tadekinig alfa
Patienter, der viste respons på behandlingen i SAOL-fasen, vil modtage Tadekinig alfa i op til 16 uger.
Medicin: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa er et opløseligt glycoprotein bestående af 164 aminosyrer produceret fra kinesisk hamster-ovariecellelinje. Tadekinig alfa leveres som en farveløs til svagt gul, steril injektionsvæske, opløsning i hætteglas indeholdende natriumchlorid og 0,02M natriumphosphatbuffer som hjælpestoffer. Det er tilgængeligt i en koncentration på 20mg/0,5mL.
Andre navne:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Placebo komparator: 0,9% natriumchlorid
Patienter, der viste respons på behandlingen i SAOL-fasen, vil modtage placebo-komparator i op til 16 uger.
Andet: 0,9% natriumchlorid
For at sikre, at behandlingen forbliver blind i hele undersøgelsesperioden, vil placeboopløsningerne blive leveret i identiske hætteglas og lignende mærkning som det aktive lægemiddel og vil ikke kunne skelnes med hensyn til deres tekstur, farve og lugt.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forebyggelse af fakler
Tidsramme: 16 uger

Det primære resultatmål er tiden til første forekomst af sygdomsaktivering i 16-ugers RW-fase.

Vurderingsmetode: Biomarkører (CRP / ferritin) og kliniske manifestationer af systemisk betændelse og slutorganskader.
16 uger

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Bedste svar
Tidsramme: 18 uger

Bedste respons på terapi i SAOL -fasen inklusive enten komplet respons, delvis respons eller sygdomsforbedring.

Vurderingsmetode: Biomarkører (CRP / ferritin) og kliniske manifestationer af systemisk betændelse og slutorganskader.
18 uger
Responsens varighed i Saol -fasen (indtil slutningen af ​​fase eller sygdomsaktivering)
Tidsramme: Den faktiske gennemsnitlige behandlingsvarighed i SAOL -fasen var 17,6 uger (minimum / maksimum 5,9 / 22,1 uger).

Varighed af respons på terapi i SAOL -fasen vurderes for patienter, der har opnået en komplet eller delvis respons på terapi i SAOL -fasen. Det defineres som tiden fra den første evaluering af delvis eller fuldstændig respons indtil tidspunktet for efterfølgende sygdomsaktivering eller afslutning af SAOL -fasen, alt efter hvad der forekommer først.

Af de 11 patienter, der opnår delvis eller komplet respons i SAOL -fasen, opretholdt 8 behandlingsrespons indtil afslutningen af ​​SAOL -fasen.

2 af de 11 patienter havde en reaktivering af midlertidig sygdom under protokollen mandat steroid fravænning i SAOL -fasen; 1 af de 11 patienter blev trukket tilbage fra blindet behandling efter en sygdomsaktivering.
Den faktiske gennemsnitlige behandlingsvarighed i SAOL -fasen var 17,6 uger (minimum / maksimum 5,9 / 22,1 uger).
Ændring fra baseline i Maidai Total score i Saol -fasen
Tidsramme: 18 uger
Maidai (modificeret autoinflammatorisk sygdomsaktivitiy -indeks) er en vurdering af global sygdomsaktivitet, der måler 14 forskellige komponenter for sygdom som enten fraværende (0 point) eller nutid (2 point for uveitis 3+/4+ og 1 point for alle andre symptomer) ved hvert besøg. Maidai Total Score er summen af ​​de punkter, der er tildelt på tværs af alle komponenter og varierer fra 0 til 15, med en højere score, hvilket indikerer mere alvorlig sygdomsaktivitet.
18 uger
Skift fra baseline i serumferritin
Tidsramme: 34 uger
Laboratorieforanstaltning
34 uger
Skift fra baseline i serum CRP
Tidsramme: 34 uger
Laboratorieforanstaltning
34 uger
Opløsning af feber, hepato/splenomegaly og hududslæt
Tidsramme: 18 uger
Kliniske vurderinger, hvis de er til stede ved baseline; Antal viser procentdel af patienter med opløsning af individuel sygdomskomponent i uge 18 eller tidlig opsigelsesbesøg baseret på antallet af patienter med en baseline -vurdering for komponenten af ​​interesse.
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - AST (SGOT)
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - ALT (SGPT)
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - Albumin
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - hæmoglobin
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - blodplader
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - erytrocytsedimenteringshastighed
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - fibrinogen
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Forbedring af laboratoriemarkører - D -dimer
Tidsramme: 18 uger
Skift fra gennemsnitsværdien til baseline til uge 18 Middelværdi
18 uger
Hospitalets opholdslængde
Tidsramme: 34 uger
Længde af indlæggelse; Deltagelse i akuttrum og ikke -planlagte besøg til behandling af sygdomsaktivering ikke inkluderet
34 uger
Ændring i læge Global Assessment (PGA)
Tidsramme: 34 uger

PGA er et direkte surrogat af, hvordan en patient fungerer og vurderer sværhedsgraden af ​​sygdomsrelaterede (autoinflammatoriske) symptomer ved at vælge en heltal score fra 0 (ingen indflydelse på individ; ingen symptomer) til 10 (ingen normale aktiviteter mulige; højeste sværhedsgrad af symptomer).

Resultatet viser ændringen fra baseline i behandlingsfasen til afslutningen af ​​behandlingsfasen/undersøgelsen i PGA -symptomens sværhedsgrad.
34 uger
Ændring i patient/plejer Kvalitativ evaluering af sundhedsstatus i randomiseret tilbagetrækningsfase
Tidsramme: 16 uger
De individuelle sygdomsrelaterede symptomer score er summen af ​​(x) individuelle symptomresultater inden for domæne, der hver enkelt spænder fra 0 (ingen) til 5 (meget alvorlig) for: generel velvære (5), gastrointestinal (7), muskuloskeletal (5), hud (2), øje (2), central nervesystem (3) og lymfatiske (2). Højeste værdier indikerer mere alvorlige sygdomsrelaterede symptomer inden for det samlede scoreområde fra 0-130.
16 uger
Immunogenicitetsevaluering
Tidsramme: 34 uger (Saol + RW -faser)
Generering af anti-rekombinant human IL-18BP (anti-Rhil-18bp) antistoffer
34 uger (Saol + RW -faser)
Lokal tolerabilitet på injektionsstedet (som defineret af antallet af deltagere med bivirkninger af særlig interesse)
Tidsramme: 34 uger (Saol + RW -faser)
Bivirkninger af særlig interesse (enese) er defineret for denne protokol som reaktion på injektionsstedet (inklusive kløe, erythema, hævelse).
34 uger (Saol + RW -faser)
Sygdomsaktiveringsgrad
Tidsramme: 18 uger
Sygdomsaktiveringsgrad for individuelle personer (antal sygdomsaktiveringer opleves om ugen, mens hvert individ er på undersøgelsesbehandlingen i Saol -fasen)
18 uger
Behandlingsfejl
Tidsramme: 18 uger
Behandlingsfejl (dvs. Patienter, der oplever mindst en sygdomsaktivering) i Saol -fasen
18 uger

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Respons på terapi - Nøgle sekundær effektivitet slutpunkt
Tidsramme: 18 uger
Respons på terapi (inklusive komplet respons og delvis respons) i SAOL -fasen fra uge 10 og fremover og observerede mindst 2 på hinanden følgende besøg i mindst 2 ugers mellemrum i Saol -fasen
18 uger

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

AB2 Bio Ltd.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

21. juli 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

31. oktober 2023

Studieafslutning (Faktiske)

2. november 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

28. februar 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

10. april 2017

Først opslået (Faktiske)

14. april 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

2. juli 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. juni 2025

Sidst verificeret

1. juni 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

IPD-planbeskrivelse

Disse oplysninger vil blive givet snart

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med NLRC4-MAS

Kliniske forsøg med Tadekinig alfa

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Ukraine

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner