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Uso terapeutico di Tadekinig Alfa nella mutazione NLRC4 e nel deficit di XIAP

13 giugno 2025 aggiornato da: AB2 Bio Ltd.

Studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato di astinenza con Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) in pazienti con condizioni autoinfiammatorie monogeniche guidate da IL-18: mutazione NLRC4 e deficit di XIAP

Questo è uno studio di fase 3 per valutare la sicurezza e l'efficacia di Tadekinig alfa in pazienti con autoinfiammazione monogenica, interleuchina-18 (IL 18) dovuta al dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi, ripetizione ricca di leucina e dominio di reclutamento della caspasi (dominio CARD) contenente 4 (NLRC4) - Mutazione della sindrome da attivazione macrofagica (MAS) (mutazione NLRC4-MAS) o deficit dell'inibitore dell'apoptosi legato all'X (XIAP). A causa della probabilità di IL-18 patogeno in alcune malattie monogeniche, i pazienti noti per ospitare mutazioni deleterie in NLRC4-MAS o XIAP e che hanno una storia di infiammazione in corso saranno arruolati se hanno ferritina ≥ 500 ng/mL o persistente C reattivo aumento della proteina (CRP) ≥ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) e i pazienti devono avere un indice di attività della malattia autoinfiammatoria modificata (mAIDAI) ≥ 4.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio è progettato con una fase a braccio singolo in aperto (SAOL) del trattamento con Tadekinig alfa della durata di 18 settimane seguita da un periodo di sospensione randomizzata (RW) fino a 16 settimane per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza, senza interruzione tra il due fasi del trattamento. Il periodo di screening avverrà prima della fase SAOL e prima della prima dose del medicinale sperimentale (IMP)

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

15

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canada, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Germania
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Germania, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • Stati Uniti
    • California
      • La Jolla, California, Stati Uniti, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

CRITERIO DI INCLUSIONE

  1. Pazienti con diagnosi genetica di mutazione NLRC4-MAS o deficit di XIAP (causato da mutazione del gene BIRC4) come confermato dall'analisi eseguita presso il laboratorio centrale di genetica. Se possibile, il test di citometria a flusso verrà eseguito in parallelo per confermare la diagnosi di deficit di XIAP. (Nota: i precedenti risultati del test di citometria a flusso saranno consentiti per la conferma della diagnosi di carenza di XIAP.)
  2. I pazienti con deficit di XIAP e un precedente trapianto di midollo osseo sono ammessi, se mostrano evidenza di fallimento dell'innesto primario o secondario o mancato raggiungimento della correzione fenotipica con evidenza di recidiva della malattia correlata a XIAP o chimerismo misto clinicamente significativo.
  3. Ferritina ≥ 500 ng/mL o aumento persistente di CRP ≥ 2x ULN e mAIDAI ≥4
  4. Sono ammessi allo studio i pazienti che ricevono corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e/o blocco dell'IL-1 con risposta insufficiente al trattamento al momento dell'arruolamento. Sono ammessi anche i pazienti che non ricevono nessuno di questi trattamenti prima dell'inizio della terapia.
  5. Donne in età fertile con test di gravidanza sulle urine (UPT) negativo a tutte le visite (se l'UPT è positivo, deve essere eseguito un esame del sangue per la gonadotropina corionica umana (hCG)) e che accettano di seguire raccomandazioni altamente efficaci sul controllo delle nascite durante lo studio e fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. I metodi contraccettivi considerati altamente efficaci sono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), bilaterale occlusione tubarica, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. In ogni caso di ritardo del ciclo mestruale (oltre un mese tra le mestruazioni, è fortemente raccomandata la conferma dell'assenza di gravidanza. Questa raccomandazione si applica anche alle donne in età fertile con cicli mestruali poco frequenti o irregolari. Si raccomanda una durata della contraccezione post-studio di 4 settimane tenendo conto dell'emivita mediana di Tadekinig alfa di quasi 40 ore e di 5 emivite che rappresentano una durata di 200 ore.

CRITERI DI ESCLUSIONE

  1. Pazienti con comorbilità potenzialmente letali non associate alla sottostante mutazione NLRC4 o al deficit di XIAP
  2. Test positivo o storia precedente di HIV, epatite B o epatite C (sierologia)
  3. Presenza di infezioni attive o anamnesi di infezione da tubercolosi polmonare con o senza terapia adeguata documentata
  4. Presenza di infezioni pericolose per la vita
  5. Cause oncologiche dei sintomi; storia attuale o precedente di malignità
  6. Presenza di manifestazioni del SNC (es. convulsioni, stato mentale alterato, segni di aumento della pressione intracranica, papilledema cronico, perdita della vista, altri deficit neurosensoriali, ecc.)
  7. Pazienti affetti da mutazioni bialleliche in uno dei seguenti geni: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (sindrome di Griscelli tipo 2), LYST (sindrome di Chediak-Higashi) ), AP3B1, ADTB3A, mutazioni HPS2 (sindrome di Hermansky-Pudlak 2) e sindrome linfoproliferativa legata all'X (XLP)-1 con mutazione SH2D1A
  8. Pazienti in gravidanza o allattamento, donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (vedere la definizione nei criteri di inclusione sopra) fino a 4 settimane dopo la fine della loro partecipazione allo studio
  9. Uso concomitante di terapie immunosoppressive escluse dal protocollo. Nota: FANS, glucocorticoidi, ciclosporina, tacrolimus e inibitori dell'IL-1 (anakinra, canakinumab o rilonacept o altri) sono consentiti
  10. Pazienti e/o genitori (o rappresentante legale, se applicabile) non disposti a firmare assenso/consenso informato
  11. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti del prodotto sperimentale

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Tadekinig alfa
I pazienti che hanno mostrato risposta al trattamento nella fase SAOL riceveranno Tadekinig alfa per un massimo di 16 settimane.
Droga: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa è una glicoproteina solubile di 164 aminoacidi prodotta dalla linea cellulare dell'ovaio di criceto cinese. Tadekinig alfa è fornito come soluzione iniettabile sterile da incolore a leggermente gialla in flaconcini di vetro contenenti cloruro di sodio e tampone di fosfato di sodio 0,02 M come eccipienti. È disponibile in una concentrazione di 20 mg/0,5 ml.
Altri nomi:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Comparatore placebo: Cloruro di sodio allo 0,9%.
I pazienti che hanno mostrato risposta al trattamento nella fase SAOL riceveranno il placebo di confronto per un massimo di 16 settimane.
Altro: Cloruro di sodio allo 0,9%.
Per garantire che il trattamento rimanga in cieco per l'intero periodo di studio, le soluzioni placebo saranno fornite in flaconcini identici e etichettatura simile al farmaco attivo e saranno indistinguibili in termini di consistenza, colore e odore.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Prevenzione dei razzi
Lasso di tempo: 16 settimane

La misura di esito primaria è il tempo di presenza di riattivazione della malattia durante la fase RW di 16 settimane.

Metodo di valutazione: biomarcatori (CRP / ferritina) e manifestazioni cliniche di infiammazione sistemica e danno all'organo finale.
16 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Migliore risposta
Lasso di tempo: 18 settimane

Migliore risposta alla terapia durante la fase SAOL, compresa la risposta completa, la risposta parziale o il miglioramento della malattia.

Metodo di valutazione: biomarcatori (CRP / ferritina) e manifestazioni cliniche di infiammazione sistemica e danno all'organo finale.
18 settimane
Durata della risposta durante la fase SAOL (fino alla fine della fase o nella riattivazione della malattia)
Lasso di tempo: La durata effettiva del trattamento medio nella fase SAOL è stata di 17,6 settimane (minimo / massimo 5,9 / 22,1 settimane).

La durata della risposta alla terapia durante la fase SAOL viene valutata per i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o parziale alla terapia durante la fase SAOL. È definito come il tempo dalla prima valutazione della risposta parziale o completa fino al momento della successiva riattivazione della malattia o alla fine della fase SAOL, a seconda di quale si verifichi prima.

Dei 11 pazienti che hanno raggiunto una risposta parziale o completa durante la fase SAOL, 8 ha mantenuto la risposta al trattamento fino alla fine della fase SAOL.

2 degli 11 pazienti hanno avuto una riattivazione temporanea della malattia durante il protocollo ha imposto lo svezzamento di steroidi nella fase SAOL; 1 degli 11 pazienti è stato ritirato dal trattamento cieco dopo una riattivazione della malattia.
La durata effettiva del trattamento medio nella fase SAOL è stata di 17,6 settimane (minimo / massimo 5,9 / 22,1 settimane).
Modifica dal basale nel punteggio totale di Maidai nella fase Saol
Lasso di tempo: 18 settimane
L'indice di Activarmyy Activarmator di malattia autoinfiammatoria modificata) è una valutazione dell'attività della malattia globale che misura 14 componenti diversi per la malattia come assenti (0 punti) o presenti (2 punti per l'uveite 3+/4+ e 1 punti per tutti gli altri sintomi) ad ogni visita. Il punteggio totale di Maidai è la somma dei punti assegnati in tutti i componenti e varia da 0 a 15, con un punteggio più alto che indica un'attività della malattia più grave.
18 settimane
Cambia dal basale nella ferritina sierica
Lasso di tempo: 34 settimane
Misura di laboratorio
34 settimane
Cambia dal basale nel siero CRP
Lasso di tempo: 34 settimane
Misura di laboratorio
34 settimane
Risoluzione di febbri, epato/splenomegalia ed eruzione cutanea
Lasso di tempo: 18 settimane
Valutazioni cliniche se presenti al basale; Il numero mostra la percentuale di pazienti con risoluzione del componente della malattia individuale alla settimana 18 o visita di terminazione precoce in base al numero di pazienti con una valutazione di base per la componente di interesse.
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - AST (SGOT)
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - ALT (SGPT)
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - Albumina
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - Emoglobina
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - piastrine
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - tasso di sedimentazione degli eritrociti
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - fibrinogeno
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Miglioramento dei marcatori di laboratorio - D -Dimer
Lasso di tempo: 18 settimane
Modifica dal valore medio di base alla settimana 18 Valore medio
18 settimane
Durata dell'ospedale
Lasso di tempo: 34 settimane
Durata del ricovero; Presenza del pronto soccorso e visite non programmate per il trattamento delle riattivazioni della malattia non incluse
34 settimane
Cambiamento della valutazione globale del medico (PGA)
Lasso di tempo: 34 settimane

Il PGA è un surrogato diretto di come un paziente funziona e valuta la gravità dei sintomi (autoinfiammatori) correlati alla malattia selezionando un punteggio intero da 0 (nessun impatto sul soggetto; nessun sintomo) a 10 (nessuna attività normale possibile; maggiore gravità dei sintomi possibile).

Il risultato elenca la variazione dalla fase di base della fase di trattamento alla fase di fine del trattamento/studio nel punteggio di gravità dei sintomi PGA.
34 settimane
Cambiamento nella valutazione qualitativa del paziente/caregiver dello stato di salute in fase di astinenza randomizzata
Lasso di tempo: 16 settimane
Il punteggio dei singoli sintomi correlati alla malattia è la somma dei (x) punteggi dei singoli sintomi all'interno del dominio ciascuno compreso tra 0 (nessuno) a 5 (molto grave) per: benessere generale (5), gastrointestinale (7), muscoloscheletrico (5), pelle (2), occhio (2), sistema nervoso centrale (3) e linfatico (2). I valori più alti indicano che i sintomi più gravi correlati alla malattia nel punteggio totale vanno da 0 a 30.
16 settimane
Valutazione dell'immunogenicità
Lasso di tempo: 34 settimane (fasi Saol + RW)
Generazione di anticorpi IL-18BP umani anti-ricombinante (anti-RHIL-18BP)
34 settimane (fasi Saol + RW)
Tolerabilità locale nel sito di iniezione (come definito dal numero di partecipanti con eventi avversi di interesse speciale)
Lasso di tempo: 34 settimane (fasi Saol + RW)
Gli eventi avversi di interesse speciale (ASES) sono definiti per questo protocollo come reazioni del sito di iniezione (inclusi prurito, eritema, gonfiore).
34 settimane (fasi Saol + RW)
Tasso di riattivazione della malattia
Lasso di tempo: 18 settimane
Tasso di riattivazione della malattia per singoli soggetti (numero di riattivazioni della malattia vissute a settimana mentre ogni soggetto è sul trattamento dello studio durante la fase SAOL)
18 settimane
Fallimenti del trattamento
Lasso di tempo: 18 settimane
Fallimenti del trattamento (ad es. pazienti che subiscono almeno una riattivazione della malattia) durante la fase SAOL
18 settimane

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta alla terapia: endpoint di efficacia secondaria chiave
Lasso di tempo: 18 settimane
Risposta alla terapia (compresa la risposta completa e una risposta parziale) nella fase SAOL dalla settimana 10 in poi e osservata almeno a 2 visite consecutive almeno 2 settimane di distanza durante la fase SAOL
18 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

AB2 Bio Ltd.

Investigatori

  • Investigatore principale: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

21 luglio 2017

Completamento primario (Effettivo)

31 ottobre 2023

Completamento dello studio (Effettivo)

2 novembre 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 febbraio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 aprile 2017

Primo Inserito (Effettivo)

14 aprile 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 luglio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 giugno 2025

Ultimo verificato

1 giugno 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

INDECISO

Descrizione del piano IPD

Queste informazioni saranno fornite presto

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

Prove cliniche su NLRC4-MAS

Prove cliniche su Tadekinig alfa

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