Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Терапевтическое использование тадекинига альфа при мутации NLRC4 и дефиците XIAP

13 июня 2025 г. обновлено: AB2 Bio Ltd.

Многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование отмены тадекинига альфа (r-hIL-18BP) у пациентов с моногенными аутовоспалительными состояниями, обусловленными IL-18: мутация NLRC4 и дефицит XIAP

Это исследование фазы 3 для оценки безопасности и эффективности тадекинига альфа у пациентов с моногенным аутовоспалением, вызванным интерлейкином-18 (IL-18) из-за нуклеотид-связывающего домена олигомеризации, богатого лейцином повтора и рекрутирующего домена каспазы (домена CARD), содержащего 4 (NLRC4) - Мутация синдрома активации макрофагов (MAS) (мутация NLRC4-MAS) или недостаточность Х-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP). Из-за вероятности наличия патогенного IL-18 при некоторых моногенных заболеваниях пациенты, о которых известно, что у них имеются вредные мутации в NLRC4-MAS или XIAP, и у которых в анамнезе имеется продолжающееся воспаление, будут включены, если у них ферритин ≥ 500 нг/мл или стойкий С-реактивный повышение уровня белка (СРБ) в ≥ 2 раз выше верхней границы нормы (ВГН), и пациенты должны иметь модифицированный индекс активности аутовоспалительного заболевания (mAIDAI) ≥ 4.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследование разработано с одногрупповой, открытой фазой (SAOL) продолжительностью лечения Тадекинигом альфа в течение 18 недель с последующим периодом рандомизированного вывода (RW) до 16 недель для оценки эффективности и безопасности, без перерыва между два этапа лечения. Период скрининга будет проходить перед фазой SAOL и перед первой дозой исследуемого лекарственного препарата (IMP).

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

15

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Германия, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Канада, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Соединенные Штаты
    • California
      • La Jolla, California, Соединенные Штаты, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  1. Пациенты с генетическим диагнозом мутации NLRC4-MAS или дефицита XIAP (вызванного мутацией гена BIRC4), подтвержденным анализом, выполненным в центральной генетической лаборатории. Если возможно, параллельно будет проводиться анализ проточной цитометрии для подтверждения диагноза дефицита XIAP. (Примечание: предыдущие результаты анализа проточной цитометрии будут разрешены для подтверждения диагноза дефицита XIAP.)
  2. Пациенты с дефицитом XIAP и предшествующей трансплантацией костного мозга допускаются, если у них есть признаки первичной или вторичной недостаточности трансплантата или невозможности достижения фенотипической коррекции с признаками рецидива заболевания, связанного с XIAP, или клинически значимого смешанного химеризма.
  3. Ферритин ≥ 500 нг/мл или стойкое повышение СРБ ≥ 2x ULN и mAIDAI ≥4
  4. В исследование допускаются пациенты, получающие кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (БМАРП), и/или блокаду ИЛ-1 с недостаточным ответом на лечение. Также допускаются пациенты, не получающие какое-либо из этих видов лечения до начала терапии.
  5. Женщины детородного возраста с отрицательным результатом теста мочи на беременность (УПТ) на всех визитах (при положительном результате теста мочи на хорионический гонадотропин (ХГЧ) необходимо провести анализ крови на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)) и которые соглашаются следовать высокоэффективным рекомендациям по контролю над рождаемостью во время исследования и до через 1 месяц после окончания лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя контрацепция. непроходимость маточных труб, вазэктомия партнера или половое воздержание. В каждом случае задержки менструального цикла (более одного месяца между менструациями) настоятельно рекомендуется подтверждение отсутствия беременности. Эта рекомендация также относится к женщинам детородного возраста с редкими или нерегулярными менструальными циклами. Рекомендованная продолжительность контрацепции после исследования составляет 4 недели, принимая во внимание средний период полувыведения Тадекиниг альфа, составляющий почти 40 часов, и 5 периодов полувыведения, что соответствует продолжительности 200 часов.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

  1. Пациенты с опасными для жизни сопутствующими заболеваниями, не связанными с основной мутацией NLRC4 или дефицитом XIAP.
  2. Положительный тест на ВИЧ, гепатит В или гепатит С в анамнезе или в анамнезе (серология)
  3. Наличие активных инфекций или история инфекции легочного ТБ с подтвержденной адекватной терапией или без нее
  4. Наличие опасных для жизни инфекций
  5. Онкологические причины симптомов; текущая или предыдущая история злокачественных новообразований
  6. Наличие поражений ЦНС (т.е. судороги, измененный психический статус, признаки повышения внутричерепного давления, хронический отек диска зрительного нерва, потеря зрения, другие сенсоневральные нарушения и т.д.)
  7. Пациенты, страдающие биаллельными мутациями в любом из следующих генов: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (синдром Гришелли тип 2), LYST (синдром Чедиака-Хигаси). ), мутации AP3B1, ADTB3A, HPS2 (синдром Германского-Пудлака 2) и Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (XLP)-1 с мутацией SH2D1A
  8. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, женщины детородного возраста, которые не желают использовать высокоэффективные методы контроля рождаемости (см. определение в критериях включения выше) в течение 4 недель после окончания их участия в исследовании.
  9. Одновременное применение иммуносупрессивной терапии исключено протоколом. Примечание. Разрешены НПВП, глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и ингибиторы ИЛ-1 (анакинра, канакинумаб, рилонацепт или другие).
  10. Пациенты и/или родители (или законный представитель, если применимо), не желающие подписывать согласие/информированное согласие
  11. Повышенная чувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Тадекиниг альфа
Пациенты, показавшие ответ на лечение в фазе SAOL, будут получать Тадекиниг альфа до 16 недель.
Лекарство: Тадекиниг альфа
Тадекиниг альфа представляет собой растворимый гликопротеин из 164 аминокислот, вырабатываемый из клеточной линии яичника китайского хомячка. Тадекиниг альфа поставляется в виде бесцветного или слегка желтого стерильного раствора для инъекций в стеклянных флаконах, содержащих хлорид натрия и 0,02 М фосфатно-натриевый буфер в качестве вспомогательных веществ. Он доступен в концентрации 20 мг/0,5 мл.
Другие имена:
  • Ил-18БП
  • р-hIL-18BP
Плацебо Компаратор: 0,9% хлорид натрия
Пациенты, показавшие ответ на лечение в фазе SAOL, будут получать компаратор плацебо на срок до 16 недель.
Другой: 0,9% хлорид натрия
Чтобы гарантировать, что лечение остается слепым в течение всего периода исследования, растворы плацебо будут поставляться в таких же флаконах и иметь ту же маркировку, что и активное лекарство, и будут неотличимы по своей текстуре, цвету и запаху.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Профилактика вспышек
Временное ограничение: 16 недель

Основным показателем результата является время для первого возникновения реактивации заболевания во время 16-недельной фазы RW.

Метод оценки: биомаркеры (CRP / ферритин) и клинические проявления системного воспаления и повреждения конечного органа.
16 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лучший ответ
Временное ограничение: 18 недель

Лучший ответ на терапию во время фазы SAOL, включая либо полный ответ, частичный ответ или улучшение заболевания.

Метод оценки: биомаркеры (CRP / ферритин) и клинические проявления системного воспаления и повреждения конечного органа.
18 недель
Продолжительность ответа во время фазы SAOL (до конца фазы или реактивации заболевания)
Временное ограничение: Фактическая средняя продолжительность лечения в фазе SAOL составила 17,6 недели (минимум / максимум 5,9 / 22,1 недели).

Продолжительность ответа на терапию во время фазы SAOL оценивается для пациентов, достигших полного или частичного ответа на терапию во время фазы SAOL. Он определяется как время в результате первой оценки частичного или полного ответа до времени последующей реактивации заболевания или окончания фазы SAOL, в зависимости от того, что произойдет в раннем возрасте.

Из 11 пациентов, достигших частичного или полного ответа во время фазы SAOL, 8 поддерживали реакцию на лечение до конца фазы SAOL.

2 из 11 пациентов имели временную реактивацию заболевания во время протокола, предписанного стероидным отъемом в фазе SAOL; 1 из 11 пациентов был снят из слепого лечения после реактивации заболевания.
Фактическая средняя продолжительность лечения в фазе SAOL составила 17,6 недели (минимум / максимум 5,9 / 22,1 недели).
Изменение с базового уровня в общем балле Майдай в фазе SAOL
Временное ограничение: 18 недель
Maidai (модифицированный аутоинфлярирующий индекс активизии) представляет собой оценку глобальной активности заболевания, которая измеряет 14 различных компонентов для заболевания в качестве отсутствия (0 точек) или присутствует (2 пункта для увеита 3+/4+ и 1 точки для всех других симптомов) при каждом посещении. Общий балл Maidai - это сумма баллов, назначенных по всем компонентам и варьируется от 0 до 15, а более высокая оценка указывает на более тяжелую активность заболевания.
18 недель
Изменение с базовой линии в сывороточном ферритине
Временное ограничение: 34 недели
Лабораторная мера
34 недели
Изменение с базовой линии в сыворотке CRP
Временное ограничение: 34 недели
Лабораторная мера
34 недели
Разрешение лихорадки, гепато/спленомегалия и кожная сыпь
Временное ограничение: 18 недель
Клинические оценки, если они присутствуют на исходном уровне; Число отображает процент пациентов с разрешением индивидуального компонента заболевания на 18 -й неделе или досрочном посещении на основе числа пациентов с базовой оценкой для компонента интереса.
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - AST (SGOT)
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - Alt (SGPT)
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - альбумин
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение лабораторных маркеров - гемоглобин
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение лабораторных маркеров - тромбоциты
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - скорость седиментации эритроцитов
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - фибриноген
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Улучшение в лабораторных маркерах - D -димер
Временное ограничение: 18 недель
Изменение от базовой средней стоимости на 18 -й неделе среднее значение
18 недель
Больничная продолжительность пребывания
Временное ограничение: 34 недели
Продолжительность госпитализации; посещаемость отделения неотложной помощи и незапланированные посещения лечения реакции заболевания не включены
34 недели
Изменения в глобальной оценке врачей (PGA)
Временное ограничение: 34 недели

PGA является прямым суррогатом того, как пациент функционирует, и оценивает тяжесть связанных с заболеванием (автовоспалительных) симптомов, выбирая целочисленную оценку от 0 (отсутствие воздействия на субъект; нет симптомов) до 10 (нет нормальной активности;

В результате перечислены изменения от исходного уровня фазы лечения до окончания фазы лечения/исследования в показателе тяжести симптомов PGA.
34 недели
Изменения в качественной оценке состояния здоровья пациента/лица, осуществляющего уход
Временное ограничение: 16 недель
Оценка индивидуальных симптомов, связанных с заболеванием, представляет собой сумму (x) индивидуальных показателей симптомов в домене, каждый из которых в диапазоне от 0 (нет) до 5 (очень тяжелый) для: общего благополучия (5), желудочно-кишечного (7), опорно-келета (5), кожи (2), глаз (2), центральной нервной системы (3) и лимфатической (2). Самые высокие значения указывают на более тяжелые симптомы, связанные с заболеванием в пределах общего балла, варьируются от 0 до 130.
16 недель
Оценка иммуногенности
Временное ограничение: 34 недели (фазы SAOL + RW)
Генерация антирекомбинантных антител человека IL-18BP (анти-RHIL-18BP)
34 недели (фазы SAOL + RW)
Местная переносимость на месте инъекции (как определено количеством участников с неблагоприятными событиями, представляющими особый интерес)
Временное ограничение: 34 недели (фазы SAOL + RW)
Неблагоприятные события, представляющие особый интерес (Eesse), определены для этого протокола как реакции места инъекции (включая зуд, эритема, отек).
34 недели (фазы SAOL + RW)
Уровень реактивации заболевания
Временное ограничение: 18 недель
Уровень реактивации заболевания для отдельных субъектов (количество реактивации заболевания, возникающих в неделю, в то время как каждый субъект лежит в исследовании во время фазы SAOL)
18 недель
Неудачи лечения
Временное ограничение: 18 недель
Сбои лечения (т.е. Пациенты, которые испытывают по крайней мере одну реактивацию заболевания) во время фазы SAOL
18 недель

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Ответ на терапию - ключевая конечная точка вторичной эффективности
Временное ограничение: 18 недель
Ответ на терапию (включая полный ответ и частичный ответ) в фазе SAOL с 10 недели и наблюдал, по крайней мере, при 2 последовательных посещениях не менее 2 недель с интервалом во время фазы SAOL
18 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

AB2 Bio Ltd.

Следователи

  • Главный следователь: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

21 июля 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

31 октября 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

2 ноября 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 февраля 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 апреля 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

14 апреля 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 июня 2025 г.

Последняя проверка

1 июня 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Описание плана IPD

Эта информация будет предоставлена ​​в ближайшее время

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования NLRC4-MAS

Клинические исследования Тадекиниг альфа

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Portugal

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться