Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Therapeutisch gebruik van Tadekinig Alfa bij NLRC4-mutatie en XIAP-deficiëntie

13 juni 2025 bijgewerkt door: AB2 Bio Ltd.

Multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde opnamestudie met Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) bij patiënten met IL-18-aangedreven monogene auto-inflammatoire aandoeningen: NLRC4-mutatie en XIAP-deficiëntie

Dit is een fase 3-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van Tadekinig alfa te beoordelen bij patiënten met monogene, door interleukine-18 (IL 18) aangedreven auto-inflammatie als gevolg van nucleotide-bindend oligomerisatiedomein, leucine-rijke herhaling en caspase-rekruteringsdomein (CARD-domein) bevattende 4 (NLRC4) - Macrofaagactiveringssyndroom (MAS)-mutatie (NLRC4-MAS-mutatie) of X-gebonden remmer van apoptose (XIAP)-deficiëntie. Vanwege de waarschijnlijkheid van pathogene IL-18 bij bepaalde monogene ziekten, zullen patiënten waarvan bekend is dat ze schadelijke mutaties in NLRC4-MAS of XIAP hebben en die een voorgeschiedenis van aanhoudende ontsteking hebben, worden opgenomen als ze ferritine ≥ 500 ng/ml of aanhoudende C reactief eiwit (CRP) verhoging ≥ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) en de patiënten moeten een Modified Autoinflammatory Disease Activity Index (mAIDAI) ≥ 4 hebben.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De studie is opgezet met een eenarmige, open-label fase (SAOL) behandelingsduur van Tadekinig alfa gedurende 18 weken, gevolgd door een tot 16 weken durende gerandomiseerde terugtrekkingsperiode (RW) voor evaluatie van werkzaamheid en veiligheid, zonder onderbreking tussen de twee behandelingsfasen. De screeningperiode vindt plaats vóór de SAOL-fase en vóór de eerste dosis Investigational Medicinal Product (IMP)

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

15

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canada, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Duitsland
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Duitsland, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • Verenigde Staten
    • California
      • La Jolla, California, Verenigde Staten, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

INSLUITINGSCRITERIA

  1. Patiënten met genetische diagnose van NLRC4-MAS-mutatie of XIAP-deficiëntie (veroorzaakt door BIRC4-genmutatie), zoals bevestigd door analyse uitgevoerd in het centraal genetisch laboratorium. Indien mogelijk wordt parallel een flowcytometrie-assay uitgevoerd om de diagnose van XIAP-deficiëntie te bevestigen. (Opmerking: eerdere flowcytometrie-assayresultaten zijn toegestaan ​​voor bevestiging van XIAP-deficiëntiediagnose.)
  2. Patiënten met XIAP-deficiëntie en een eerdere beenmergtransplantatie zijn toegestaan, als ze tekenen vertonen van primair of secundair transplantaatfalen, of het niet bereiken van fenotypische correctie met bewijs van XIAP-gerelateerde ziekterecidief of klinisch significant gemengd chimerisme.
  3. Ferritine ≥ 500 ng/ml of aanhoudende verhoging van CRP ≥ 2x ULN en MAIDAI ≥4
  4. Patiënten die corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's) en/of IL-1-blokkade krijgen en onvoldoende reageren op de behandeling bij inschrijving, worden toegelaten tot het onderzoek. Patiënten die geen van deze behandelingen krijgen voor aanvang van de therapie zijn ook toegestaan.
  5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een negatieve urine-zwangerschapstest (UPT) bij alle bezoeken (als UPT positief is, moet een bloedtest voor humaan choriongonadotrofine (hCG) worden uitgevoerd) en die ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie-aanbevelingen op te volgen tijdens het onderzoek en tot 1 maand na het einde van de behandeling. Anticonceptiemethodes die als zeer effectief worden beschouwd, zijn: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de eisprong, intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilateraal occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding. In elk geval van een vertraagde menstruatie (meer dan een maand tussen de menstruaties, wordt bevestiging van afwezigheid van zwangerschap sterk aanbevolen. Deze aanbeveling geldt ook voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met onregelmatige of onregelmatige menstruatiecycli. Een anticonceptieperiode na de studie van 4 weken wordt aanbevolen, rekening houdend met de mediane halfwaardetijd van Tadekinig alfa van bijna 40 uur en 5 halfwaardetijden die een duur van 200 uur vertegenwoordigen.

UITSLUITINGSCRITERIA

  1. Patiënten met levensbedreigende comorbiditeiten die niet geassocieerd zijn met de onderliggende NLRC4-mutatie of XIAP-deficiëntie
  2. Positieve test op of voorgeschiedenis van HIV, Hepatitis B of Hepatitis C (serologie)
  3. Aanwezigheid van actieve infecties of een voorgeschiedenis van longtuberculose-infectie met of zonder gedocumenteerde adequate therapie
  4. Aanwezigheid van levensbedreigende infecties
  5. Oncologische oorzaken van symptomen; huidige of eerdere geschiedenis van maligniteit
  6. Aanwezigheid van CZS-manifestaties (d.w.z. epileptische aanvallen, veranderde mentale toestand, tekenen van verhoogde intracraniale druk, chronisch papiloedeem, verlies van gezichtsvermogen, andere sensorineurale deficiënties, enz.)
  7. Patiënten die lijden aan biallelische mutaties in een van de volgende genen: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (syndroom van Griscelli type 2), LYST (syndroom van Chediak-Higashi ), AP3B1-, ADTB3A-, HPS2-mutaties (Hermansky-Pudlak-syndroom 2) en X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP)-1 met SH2D1A-mutatie
  8. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken (zie definitie in opnamecriteria hierboven) tot 4 weken na het einde van hun deelname aan het onderzoek
  9. Gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve therapieën uitgesloten door het protocol. Opmerking: NSAID's, glucocorticoïden, cyclosporine, tacrolimus en IL-1-remmers (anakinra, canakinumab of rilonacept of andere) zijn toegestaan
  10. Patiënten en/of ouders (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) die geen instemming/geïnformeerde toestemming willen ondertekenen
  11. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen van het onderzoeksproduct

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Tadekinig alfa
Patiënten die in de SAOL-fase op de behandeling reageerden, krijgen Tadekinig alfa gedurende maximaal 16 weken.
Geneesmiddel: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa is een oplosbaar glycoproteïne van 164 aminozuren geproduceerd uit de ovariumcellijn van de Chinese hamster. Tadekinig alfa wordt geleverd als een kleurloze tot lichtgele, steriele oplossing voor injectie in glazen injectieflacons met natriumchloride en 0,02 M natriumfosfaatbuffer als hulpstoffen. Het is verkrijgbaar in een concentratie van 20 mg/0,5 ml.
Andere namen:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Placebo-vergelijker: 0,9% natriumchloride
Patiënten die in de SAOL-fase op de behandeling reageerden, krijgen gedurende maximaal 16 weken een placebo-comparator.
Ander: 0,9% natriumchloride
Om ervoor te zorgen dat de behandeling gedurende de gehele studieperiode geblindeerd blijft, worden de placebo-oplossingen geleverd in identieke injectieflacons en vergelijkbare labels als het actieve geneesmiddel en zullen ze niet te onderscheiden zijn wat betreft hun textuur, kleur en geur.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Preventie van fakkels
Tijdsspanne: 16 weken

De primaire uitkomstmaat is de tijd tot eerste optreden van ziektereactivering tijdens de 16-weken RW-fase.

Beoordelingsmethode: biomarkers (CRP / ferritine) en klinische manifestaties van systemische ontsteking en schade aan het einde van de orgel.
16 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Beste reactie
Tijdsspanne: 18 weken

Beste respons op therapie tijdens de saolfase inclusief volledige respons, gedeeltelijke respons of ziekteverbetering.

Beoordelingsmethode: biomarkers (CRP / ferritine) en klinische manifestaties van systemische ontsteking en schade aan het einde van de orgel.
18 weken
Duur van de respons tijdens de saolfase (tot uiteinde van de fase of ziektreactivering)
Tijdsspanne: De werkelijke gemiddelde behandelingsduur in de saolfase was 17,6 weken (minimum / maximaal 5,9 / 22,1 weken).

De responsduur op therapie tijdens de saolfase wordt beoordeeld voor patiënten die een volledige of gedeeltelijke respons op therapie hebben bereikt tijdens de saolfase. Het wordt gedefinieerd als de tijd van de eerste evaluatie van gedeeltelijke of volledige respons tot de tijd van de daaropvolgende ziektereactivering of einde van de saolfase, afhankelijk van wat zich eerst voordoet.

Van de 11 patiënten die een gedeeltelijke of volledige respons tijdens de SAOL -fase behalen, handhaafde 8 de behandelingsrespons tot het einde van de SAOL -fase.

2 van de 11 patiënten hadden een tijdelijke ziektereactivering tijdens het protocol dat steroïde speen in de saolfase verplichtte; 1 van de 11 patiënten werd teruggetrokken uit blinde behandeling na een reactivering van de ziekte.
De werkelijke gemiddelde behandelingsduur in de saolfase was 17,6 weken (minimum / maximaal 5,9 / 22,1 weken).
Verander van de basislijn in de totale score van Maidai in de Saol -fase
Tijdsspanne: 18 weken
De maidai (gemodificeerde auto -inflammatoire ziekte Activitiy -index) is een beoordeling van globale ziekteactiviteit die 14 verschillende componenten voor ziekte meet als afwezig (0 punten) of aanwezig (2 punten voor uveïtis 3+/4+ en 1 punt voor alle andere symptomen) bij elk bezoek. De totale score van de Maidai is de som van de punten die zijn toegewezen over alle componenten en varieert van 0 tot 15, met een hogere score die duidt op een ernstiger ziekteactiviteit.
18 weken
Verander van de basislijn in serum ferritine
Tijdsspanne: 34 weken
Laboratoriummaatregel
34 weken
Verander van de basislijn in serum CRP
Tijdsspanne: 34 weken
Laboratoriummaatregel
34 weken
Resolutie van koorts, hepato/splenomegaly en huiduitslag
Tijdsspanne: 18 weken
Klinische beoordelingen indien aanwezig bij aanvang; Nummer vertoont het percentage patiënten met een resolutie van individuele ziektecomponent bij week 18 of vroege beëindigingsbezoek op basis van het aantal patiënten met een basisbeoordeling voor de component van interesse.
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - AST (SGOT)
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - Alt (SGPT)
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - Albumine
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - Hemoglobine
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - bloedplaatjes
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - Sedimentatiepercentage van erytrocyten
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - Fibrinogeen
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Verbetering van laboratoriummarkers - D -dimeer
Tijdsspanne: 18 weken
Verander van de gemiddelde waarde van de basislijn naar week 18 gemiddelde waarde
18 weken
Ziekenhuis lengte van verblijf
Tijdsspanne: 34 weken
Duur van ziekenhuisopname; De aanwezigheid van de eerste hulp en niet -geplande bezoeken voor de behandeling van ziekteveren die niet zijn inbegrepen
34 weken
Verandering in arts Global Assessment (PGA)
Tijdsspanne: 34 weken

De PGA is een direct surrogaat van hoe een patiënt functioneert en de ernst van ziektegerelateerde (auto-inflammatoire) symptomen beoordeelt door een gehele getal score te selecteren van 0 (geen impact op het onderwerp; geen symptomen) tot 10 (geen normale activiteiten mogelijk; hoogst mogelijke symptomen).

De uitkomst vermeldt de verandering van de basislijn van de behandelingsfase naar het einde van de behandelingsfase/studie in de PGA Symptom Severity Score.
34 weken
Verandering van de kwalitatieve evaluatie van de patiënt/verzorger van de gezondheidstoestand in gerandomiseerde ontwenningsfase
Tijdsspanne: 16 weken
De individuele ziektegerelateerde symptomenscore is de som van (x) individuele symptoomscores binnen domein elk variërend van 0 (geen) tot 5 (zeer ernstig) voor: algemeen welzijn (5), gastro-intestinale (7), musculoskeletale (5), huid (2), oog (2), centraal zenuwstelsel (3) en lymfatisch (2). Hoogste waarden geven meer ernstige ziektegerelateerde symptomen aan binnen het totale scorebereik van 0-130.
16 weken
Immunogeniciteitsevaluatie
Tijdsspanne: 34 weken (Saol + RW -fasen)
Generatie van anti-recombinant humaan IL-18BP (anti-rhil-18bp) antilichamen
34 weken (Saol + RW -fasen)
Lokale verdraagbaarheid op de injectieplaats (zoals gedefinieerd door aantal deelnemers met bijwerkingen van speciaal belang)
Tijdsspanne: 34 weken (Saol + RW -fasen)
Bijwerkingen van speciale interesse (aesis) worden voor dit protocol gedefinieerd als reacties van injectieplaats (inclusief juffrouw, erytheem, zwelling).
34 weken (Saol + RW -fasen)
Ziekte reactiveringssnelheid
Tijdsspanne: 18 weken
Ziektreactiveringssnelheid voor individuele proefpersonen (aantal ervaren ziektereactivaties per week, terwijl elk onderwerp op de studiebehandeling is tijdens de saol -fase)
18 weken
Behandelingsfouten
Tijdsspanne: 18 weken
Behandelingsfouten (d.w.z. Patiënten die ten minste één ziekte -reactivering ervaren) tijdens de saolfase
18 weken

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Reactie op therapie - Sleutel Secondary Efficacy eindpunt
Tijdsspanne: 18 weken
Reactie op therapie (inclusief volledige respons en gedeeltelijke respons) in de saolfase vanaf week 10 en waargenomen ten minste bij 2 opeenvolgende bezoeken ten minste 2 weken uit elkaar tijdens de saolfase
18 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

AB2 Bio Ltd.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

21 juli 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 oktober 2023

Studie voltooiing (Werkelijk)

2 november 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

28 februari 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

10 april 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

14 april 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

2 juli 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

13 juni 2025

Laatst geverifieerd

1 juni 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Beschrijving IPD-plan

Deze informatie wordt binnenkort verstrekt

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op NLRC4-MAS

Klinische onderzoeken op Tadekinig alfa

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Madagascar

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren