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Uso terapêutico de Tadekinig Alfa na mutação NLRC4 e deficiência de XIAP

1 de fevereiro de 2024 atualizado por: AB2 Bio Ltd.

Estudo Multicêntrico, Duplo-cego, Controlado por Placebo, Randomizado de Retirada com Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) em Pacientes com Condições Autoinflamatórias Monogênicas Impulsionadas por IL-18: Mutação NLRC4 e Deficiência XIAP

Este é um estudo de Fase 3 para avaliar a segurança e eficácia de Tadekinig alfa em pacientes com autoinflamação monogênica, induzida por interleucina-18 (IL 18) devido ao domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos, repetição rica em leucina e domínio de recrutamento de caspase (domínio CARD) contendo 4 (NLRC4) - Mutação da síndrome de ativação de macrófagos (MAS) (mutação NLRC4-MAS) ou deficiência de inibidor de apoptose ligado ao cromossomo X (XIAP). Devido à probabilidade de IL-18 patogênica em certas doenças monogênicas, pacientes conhecidos por abrigar mutações deletérias em NLRC4-MAS ou XIAP e que têm um histórico de inflamação contínua serão incluídos se tiverem ferritina ≥ 500 ng/mL ou C reativo persistente elevação da proteína (PCR) ≥ 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e os pacientes devem ter um Índice de Atividade de Doença Autoinflamatória Modificada (mAIDAI) ≥ 4.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O estudo é projetado com fase aberta (SAOL) de braço único da duração do tratamento com alfa Tadekinig por 18 semanas, seguido por um período de retirada randomizada (RW) de até 16 semanas para avaliação de eficácia e segurança, sem interrupção entre o duas fases de tratamento. O período de triagem ocorrerá antes da fase SAOL e antes da primeira dose do Medicamento Experimental (PIM)

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

15

Estágio

  • Fase 3

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Alemanha
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Alemanha, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit
  • Canadá
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Canadá, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Estados Unidos
    • California
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

  1. Pacientes com diagnóstico genético de mutação NLRC4-MAS ou deficiência de XIAP (causada por mutação do gene BIRC4) confirmado por análise realizada no laboratório central de genética. Se possível, o ensaio de citometria de fluxo será realizado em paralelo para confirmar o diagnóstico de deficiência de XIAP. (Observação: os resultados anteriores do ensaio de citometria de fluxo serão permitidos para confirmação do diagnóstico de deficiência de XIAP.)
  2. Pacientes com deficiência de XIAP e transplante de medula óssea anterior são permitidos, se apresentarem evidências de falha primária ou secundária do enxerto ou falha em obter correção fenotípica com evidência de recorrência da doença relacionada a XIAP ou quimerismo misto clinicamente significativo.
  3. Ferritina ≥ 500 ng/mL ou elevação persistente de PCR ≥ 2x LSN e mAIDAI ≥4
  4. Os pacientes que recebem corticosteróides, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) ou medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) e/ou bloqueio de IL-1 com resposta insuficiente ao tratamento no momento da inscrição são permitidos no estudo. Os pacientes que não recebem nenhum desses tratamentos antes do início da terapia também são permitidos.
  5. Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez na urina (UPT) negativo em todas as consultas (se o UPT for positivo, um exame de sangue para gonadotrofina coriônica humana (hCG) deve ser realizado) e que concordam em seguir recomendações de controle de natalidade altamente eficazes durante o estudo e até 1 mês após o término do tratamento. Os métodos anticoncepcionais considerados altamente eficazes são: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal somente com progestagênio associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), bilateral oclusão tubária, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual. Em cada caso de atraso menstrual (mais de um mês entre as menstruações, a confirmação da ausência de gravidez é fortemente recomendada. Esta recomendação também se aplica a mulheres com potencial para engravidar com ciclos menstruais pouco frequentes ou irregulares. Recomenda-se uma duração de contracepção pós-estudo de 4 semanas, tendo em conta a meia-vida mediana de Tadekinig alfa de quase 40h e 5 meias-vidas representando uma duração de 200 horas.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

  1. Pacientes com comorbidades com risco de vida não associadas à mutação NLRC4 subjacente ou deficiência de XIAP
  2. Teste positivo ou história prévia de HIV, Hepatite B ou Hepatite C (sorologia)
  3. Presença de infecções ativas ou história de infecção por tuberculose pulmonar com ou sem terapia adequada documentada
  4. Presença de infecções potencialmente fatais
  5. Causas oncológicas dos sintomas; história atual ou anterior de malignidade
  6. Presença de manifestações do SNC (i.e. convulsões, estado mental alterado, sinais de aumento da pressão intracraniana, papiledema crônico, perda de visão, outras deficiências neurossensoriais, etc.)
  7. Pacientes que sofrem de mutações bialélicas em qualquer um dos seguintes genes: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (síndrome de Griscelli tipo 2), LYST (síndrome de Chediak-Higashi ), mutações AP3B1, ADTB3A, HPS2 (síndrome 2 de Hermansky-Pudlak) e síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossomo X (XLP)-1 com mutação SH2D1A
  8. Pacientes grávidas ou amamentando, mulheres em idade fértil que não desejam usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (consulte a definição nos Critérios de inclusão acima) até 4 semanas após o término de sua participação no estudo
  9. Uso concomitante de terapias imunossupressoras excluídas pelo protocolo. Observação: AINEs, glicocorticóides, ciclosporina, tacrolimus e inibidores de IL-1 (anakinra, canaquinumabe ou rilonacept ou outros) são permitidos
  10. Pacientes e/ou pais (ou representante legal, se aplicável) não dispostos a assinar consentimento/consentimento informado
  11. Hipersensibilidade à substância ativa ou a um dos excipientes do produto experimental

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Quadruplicar

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tadekinig alfa
Os pacientes que responderam ao tratamento na fase SAOL receberão Tadekinig alfa por até 16 semanas.
Medicamento: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa é uma glicoproteína solúvel de 164 aminoácidos produzida a partir da linha celular de Ovário de Hamster Chinês. Tadekinig alfa é fornecido como uma solução estéril incolor a levemente amarela para injeção em frascos de vidro contendo cloreto de sódio e tampão fosfato de sódio 0,02M como excipientes. Está disponível na concentração de 20mg/0,5mL.
Outros nomes:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Comparador de Placebo: 0,9% cloreto de sódio
Os pacientes que responderam ao tratamento na fase SAOL receberão comparador placebo por até 16 semanas.
Outro: 0,9% cloreto de sódio
Para garantir que o tratamento permaneça cego durante todo o período do estudo, as soluções de placebo serão fornecidas em frascos idênticos e rotulagem semelhante à droga ativa e serão indistinguíveis em termos de textura, cor e cheiro.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Prevenção de erupções
Prazo: 16 semanas

A medida de desfecho primário é o tempo até a primeira ocorrência de reativação da doença durante a fase de 16 semanas de RW.

Método de avaliação: Biomarcadores (CRP / Ferritina) e manifestações clínicas de inflamação sistêmica e lesão de órgãos-alvo.
16 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Melhor resposta
Prazo: 18 semanas
Melhor resposta à terapia durante a fase SAOL, incluindo resposta completa, resposta parcial ou melhora da doença Método de avaliação: Biomarcadores (CRP / Ferritina) e manifestações clínicas de inflamação sistêmica e lesão de órgãos-alvo.
18 semanas
Duração da resposta
Prazo: 18 semanas
Duração da resposta à terapia durante a fase SAOL
18 semanas
Intensidade das chamas
Prazo: 16 semanas
Intensidade das erupções (definida pelo nível de atividade dado pelo mAIDAI)
16 semanas
PCR sérico, Ferritina sérica
Prazo: 34 semanas
Medição laboratorial ug/mL para PCR e ng/mL para Ferritina
34 semanas
Melhora das febres, melhora da hepato/esplenomegalia
Prazo: 34 semanas
Avaliações clínicas se presentes na linha de base
34 semanas
Melhora da albumina sérica e das transaminases hepáticas, anemia e/ou contagem de plaquetas
Prazo: 34 semanas
Medidas laboratoriais se presentes na linha de base
34 semanas
Tempo de internação
Prazo: 34 semanas
Duração da hospitalização
34 semanas
Mudança na Avaliação Global do Médico (PGA)
Prazo: 34 semanas
Mudança da linha de base RW para EOS no escore de gravidade dos sintomas da PGA
34 semanas
Qualidade de vida
Prazo: 34 semanas
Alteração da avaliação qualitativa do estado de saúde do paciente/cuidador durante a duração do estudo
34 semanas
Presença de erupção cutânea - evolução se presente na linha de base ou aparecimento durante o estudo
Prazo: 34 semanas
Medido pelo índice de tolerabilidade local
34 semanas
Tolerância à nutrição oral/enteral para pacientes hospitalizados se disfunção intestinal estava presente na linha de base
Prazo: 34 semanas
Medido pelas kcal por dia
34 semanas
Melhora da produção de fezes para pacientes hospitalizados se a disfunção intestinal estava presente na linha de base
Prazo: 34 semanas
mL por 24 horas
34 semanas
Os eventos adversos serão relatados
Prazo: 34 semanas (fases SAOL + RW)
Incluindo AESI (Eventos Adversos de Interesse Especial)
34 semanas (fases SAOL + RW)
Achados do exame físico e sinais vitais
Prazo: 34 semanas (fases SAOL + RW)
Alterações clinicamente significativas da linha de base
34 semanas (fases SAOL + RW)
Avaliações laboratoriais
Prazo: 34 semanas (fases SAOL + RW)
Incluindo alterações clinicamente significativas da linha de base em hematologia com contagem de plaquetas, CRP, ESR, ferritina, fibrinogênio, D-dímero, enzimas hepáticas. (Acompanhado até a resolução)
34 semanas (fases SAOL + RW)
Avaliação de imunogenicidade
Prazo: 34 semanas (fases SAOL + RW)
Geração de anticorpos IL-18BP humano anti-recombinante (anti-rhIL-18BP)
34 semanas (fases SAOL + RW)
Tolerabilidade local no local da injeção
Prazo: 34 semanas (fases SAOL + RW)
Avaliado por uma avaliação padronizada
34 semanas (fases SAOL + RW)
Taxa de reativação da doença
Prazo: 18 semanas
Taxa de reativação da doença para sujeitos individuais (número de reativações da doença experimentadas por semana enquanto cada sujeito está no tratamento do estudo durante a fase SAOL)
18 semanas
Falhas de tratamento
Prazo: 34 semanas
Falhas no tratamento (ou seja, pacientes que experimentaram pelo menos uma reativação da doença)
34 semanas

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta à terapia
Prazo: 18 semanas
Resposta à terapia na fase SAOL a partir da Semana 10
18 semanas

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

AB2 Bio Ltd.

Investigadores

  • Investigador principal: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

21 de julho de 2017

Conclusão Primária (Real)

31 de outubro de 2023

Conclusão do estudo (Real)

2 de novembro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

28 de fevereiro de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

10 de abril de 2017

Primeira postagem (Real)

14 de abril de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

2 de fevereiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de fevereiro de 2024

Última verificação

1 de novembro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Descrição do plano IPD

Esta informação será fornecida em breve

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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