Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Terapeutisk användning av Tadekinig Alfa vid NLRC4-mutation och XIAP-brist

13 juni 2025 uppdaterad av: AB2 Bio Ltd.

Multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad abstinensförsök med Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) hos patienter med IL-18-drivna monogena autoinflammatoriska tillstånd: NLRC4-mutation och XIAP-brist

Detta är en fas 3-studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Tadekinig alfa hos patienter med monogen, interleukin-18 (IL 18) driven autoinflammation på grund av nukleotidbindande oligomeriseringsdomän, leucinrik upprepad och caspasrekryterande domän (CARD-domän) innehållande 4 (NLRC4) - Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) mutation (NLRC4-MAS mutation) eller X-länkad hämmare av apoptos (XIAP) brist. På grund av sannolikheten för patogen IL-18 i vissa monogena sjukdomar, kommer patienter som är kända för att hysa skadliga mutationer i NLRC4-MAS eller XIAP och som har en historia av pågående inflammation att inkluderas om de har ferritin ≥ 500 ng/ml eller persistent C-reaktiv. proteinförhöjning (CRP) ≥ 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) och patienterna bör ha ett Modifierat Autoinflammatory Disease Activity Index (mAIDAI) ≥ 4.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Studien är utformad med enarmad, öppen fas (SAOL) av Tadekinig alfa-behandlingslängd i 18 veckor följt av en upp till 16 veckors randomiserad abstinensperiod (RW) för utvärdering av effekt och säkerhet, utan avbrott mellan två faser av behandlingen. Screeningsperioden kommer att ske före SAOL-fasen och före den första dosen av Investigational Medicinal Product (IMP)

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

15

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • La Jolla, California, Förenta staterna, 92056
        • UCSD _ Department of Pediatrics / Rady Children's Hospital
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
        • Children Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • Texas Children's Hospital _ Baylor College of Medicine
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, ON M5G 1X8
        • The Hospital for Sick Children
    • Providence
      • Montréal, Providence, Kanada, QC H3T 1C5
        • CHU Sainte-Justine
  • Tyskland
    • Baden-Württemberg
      • Freiburg, Baden-Württemberg, Tyskland, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg, Centrum für Chronische Immundefizienz (CCI) - Paediatric Unit

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Barn
  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

INKLUSIONSKRITERIER

  1. Patienter med genetisk diagnos av NLRC4-MAS-mutation eller XIAP-brist (orsakad av BIRC4-genmutation) som bekräftats av analys utförd vid det centrala genetiklaboratoriet. Om möjligt kommer flödescytometrianalys att utföras parallellt för att bekräfta diagnosen XIAP-brist. (Obs: Tidigare flödescytometrianalysresultat kommer att tillåtas för bekräftelse av XIAP-bristdiagnos.)
  2. Patienter med XIAP-brist och en tidigare benmärgstransplantation tillåts, om de visar tecken på primär eller sekundär transplantatsvikt, eller misslyckande med att uppnå fenotypisk korrigering med tecken på återfall av XIAP-relaterad sjukdom eller kliniskt signifikant blandad chimerism.
  3. Ferritin ≥ 500 ng/ml eller ihållande förhöjning av CRP ≥ 2x ULN och mAIDAI ≥4
  4. Patienter som får kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) och/eller IL-1-blockad med otillräckligt svar på behandlingen vid inskrivning tillåts in i studien. Patienter som inte får någon av dessa behandlingar innan behandlingen påbörjas är också tillåtna.
  5. Kvinnor i fertil ålder med negativt uringraviditetstest (UPT) vid alla besök (om UPT är positivt, ett blodprov för humant koriongonadotropin (hCG) som ska utföras) och som samtycker till att följa högeffektiva preventivmedelsrekommendationer under studien och fram till 1 månad efter avslutad behandling. Preventivmedel som anses vara mycket effektiva är: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateralt tubal ocklusion, vasektomiserad partner eller sexuell abstinens. I varje fall av försenad menstruation (mer än en månad mellan menstruationerna, rekommenderas starkt en bekräftelse på frånvaro av graviditet). Denna rekommendation gäller även kvinnor i fertil ålder med sällsynta eller oregelbundna menstruationscykler. En preventivmedelsvaraktighet efter studien på 4 veckor rekommenderas med hänsyn till medianhalveringstiden för Tadekinig alfa på nästan 40 timmar och 5 halveringstider som motsvarar en varaktighet på 200 timmar.

EXKLUSIONS KRITERIER

  1. Patienter med livshotande komorbiditeter som inte är associerade med den underliggande NLRC4-mutationen eller XIAP-bristen
  2. Positivt test för eller tidigare anamnes på hiv, hepatit B eller hepatit C (serologi)
  3. Närvaro av aktiva infektioner eller en historia av lung-TB-infektion med eller utan dokumenterad adekvat behandling
  4. Förekomst av livshotande infektioner
  5. Onkologiska orsaker till symtom; nuvarande eller tidigare historia av malignitet
  6. Närvaro av CNS-manifestationer (dvs. anfall, förändrad mental status, tecken på ökat intrakraniellt tryck, kroniskt papillödem, synförlust, andra sensorineurala brister, etc.)
  7. Patienter som lider av bialleliska mutationer i någon av följande gener: PRF1/Perforin, UNC13D/Munc 13-4, STX11/Syntaxin11, STXB2/Munc 18-2, RAB27A/Rab27a (Griscelli syndrom typ 2), LYST (Syndrom Higashihedi) ), AP3B1, ADTB3A, HPS2-mutationer (Hermansky-Pudlak syndrom 2) och X-länkat lymfoproliferativt syndrom (XLP)-1 med SH2D1A-mutation
  8. Patienter som är gravida eller ammar, kvinnor i fertil ålder som är ovilliga att använda högeffektiva preventivmetoder (se definitionen i Inklusionskriterier ovan) under 4 veckor efter slutet av deras deltagande i studien
  9. Samtidig användning av immunsuppressionsterapier uteslutna av protokollet. Obs: NSAID, glukokortikoider, ciklosporin, takrolimus och IL-1-hämmare (anakinra, canakinumab eller rilonacept eller andra) är tillåtna
  10. Patienter och/eller föräldrar (eller juridiskt ombud, om tillämpligt) som inte är villiga att underteckna samtycke/informerat samtycke
  11. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena i prövningsprodukten

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Fyrdubbla

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Tadekinig alfa
Patienter som visade svar på behandlingen i SAOL-fasen kommer att få Tadekinig alfa i upp till 16 veckor.
Läkemedel: Tadekinig alfa
Tadekinig alfa är ett lösligt glykoprotein med 164 aminosyror framställt från kinesisk hamster-ovariecellinje. Tadekinig alfa tillhandahålls som en färglös till svagt gul, steril injektionslösning i glasflaskor som innehåller natriumklorid och 0,02 M natriumfosfatbuffert som hjälpämnen. Det finns i en koncentration av 20 mg/0,5 ml.
Andra namn:
  • IL-18BP
  • r-hIL-18BP
Placebo-jämförare: 0,9% natriumklorid
Patienter som visade svar på behandlingen i SAOL-fasen kommer att få placebojämförelse i upp till 16 veckor.
Övrig: 0,9% natriumklorid
För att säkerställa att behandlingen förblir blind under hela studieperioden kommer placebolösningarna att levereras i identiska flaskor och liknande märkning som det aktiva läkemedlet och kommer att vara omöjliga att särskilja vad gäller deras textur, färg och lukt.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förebyggande av blossar
Tidsram: 16 veckor

Det primära resultatmåttet är tiden till första förekomsten av sjukdomsreaktivering under 16-veckors RW-fasen.

Metod för bedömning: Biomarkörer (CRP / ferritin) och kliniska manifestationer av systemisk inflammation och slutorganskador.
16 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Bästa svar
Tidsram: 18 veckor

Bästa svaret på terapi under SAOL -fasen inklusive antingen fullständigt svar, partiellt svar eller sjukdomsförbättring.

Metod för bedömning: Biomarkörer (CRP / ferritin) och kliniska manifestationer av systemisk inflammation och slutorganskador.
18 veckor
Svarstid under SAOL -fasen (till slutet av fas- eller sjukdomsreaktivering)
Tidsram: Den faktiska genomsnittliga behandlingstiden i SAOL -fasen var 17,6 veckor (minimum / maximalt 5,9 / 22,1 veckor).

Responsen på terapi under SAOL -fasen bedöms för patienter som har uppnått ett komplett eller partiellt svar på terapi under SAOL -fasen. Det definieras som tiden från första utvärderingen av partiellt eller fullständigt svar fram till tiden för efterföljande sjukdomsreaktivering eller slutet av SAOL -fasen, beroende på vad som inträffar först.

Av de 11 patienterna som uppnådde partiellt eller fullständigt svar under SAOL -fasen upprätthöll 8 behandlingssvar till slutet av SAOL -fasen.

2 av de 11 patienterna hade en tillfällig sjukdomsreaktivering under protokollet som mandat steroidavvänjning i SAOL -fasen; 1 av de 11 patienterna drogs tillbaka från blindad behandling efter en sjukdomsreaktivering.
Den faktiska genomsnittliga behandlingstiden i SAOL -fasen var 17,6 veckor (minimum / maximalt 5,9 / 22,1 veckor).
Förändring från baslinjen i Maidai total poäng i SAOL -fasen
Tidsram: 18 veckor
Maidai (modifierad autoinflammatorisk sjukdomsaktivitetsindex) är en bedömning av global sjukdomsaktivitet som mäter 14 olika komponenter för sjukdom som antingen frånvarande (0 poäng) eller närvarande (2 poäng för uveit 3+/4+ och 1 poäng för alla andra symtom) vid varje besök. Maidai total poäng är summan av de punkter som tilldelats över alla komponenter och sträcker sig från 0 till 15, med en högre poäng som indikerar mer allvarlig sjukdomsaktivitet.
18 veckor
Byt från baslinjen i serumferritin
Tidsram: 34 veckor
Laboratoriemått
34 veckor
Ändra från baslinjen i serum CRP
Tidsram: 34 veckor
Laboratoriemått
34 veckor
Upplösning av feber, hepato/splenomegaly och hudutslag
Tidsram: 18 veckor
Kliniska bedömningar om de finns vid baslinjen; Antal visar procent av patienterna med upplösning av enskild sjukdomskomponent vid vecka 18 eller tidigt avslutningsbesök baserat på antalet patienter med en baslinjebedömning för komponenten av intresse.
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - AST (SGOT)
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - Alt (SGPT)
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring i laboratoriemarkörer - albumin
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - Hemoglobin
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - blodplättar
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - erytrocyt sedimentationshastighet
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - Fibrinogen
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Förbättring av laboratoriemarkörer - D -dimer
Tidsram: 18 veckor
Ändra från baslinjens medelvärde till vecka 18 medelvärde
18 veckor
Vistelsens sjukhuslängd
Tidsram: 34 veckor
Sjukhuslängd; Akutrums närvaro och oplanerade besök för behandling av sjukdomsreaktiveringar ingår inte
34 veckor
Förändring i läkarnas globala bedömning (PGA)
Tidsram: 34 veckor

PGA är ett direkt surrogat av hur en patient fungerar och bedömer svårighetsgraden av sjukdomsrelaterade (autoinflammatoriska) symtom genom att välja en heltalspoäng från 0 (ingen påverkan på ämnet; inga symtom) till 10 (ingen normal aktivitet möjlig; högsta svårighetsgrad av symtom möjligt).

Resultatet listar förändringen från baslinjen i behandlingsfasen till slutet av behandlingsfasen/studien i PGA -symptomens svårighetsgrad.
34 veckor
Förändring av patient/vårdgivare kvalitativ utvärdering av hälsostatus i randomiserad uttagsfas
Tidsram: 16 veckor
Den individuella sjukdomsrelaterade symtompoängen är summan av (x) individuella symptomresultat inom domän som var och en sträcker sig från 0 (ingen) till 5 (mycket allvarlig) för: allmän välbefinnande (5), gastrointestinal (7), muskuloskeletal (5), hud (2), öga (2), centralt nerver (3) och lymfat (2). Högsta värden indikerar mer allvarliga sjukdomsrelaterade symtom inom total poängintervall från 0-130.
16 veckor
Immunogenicitet
Tidsram: 34 veckor (SAOL + RW -faser)
Generering av anti-rekombinant humant IL-18bp (anti-Rhil-18bp) antikroppar
34 veckor (SAOL + RW -faser)
Lokal tolerabilitet på injektionsstället (enligt definitionen av antalet deltagare med biverkningar av speciellt intresse)
Tidsram: 34 veckor (SAOL + RW -faser)
Biverkningar av speciellt intresse (Aesis) definieras för detta protokoll som injektionsställningsreaktioner (inklusive pruritus, erytem, ​​svullnad).
34 veckor (SAOL + RW -faser)
Sjukdomsreaktiveringshastighet
Tidsram: 18 veckor
Sjukdomsreaktiveringshastighet för enskilda personer (antal sjukdomsreaktiveringar som upplevs per vecka medan varje ämne är på studiebehandlingen under SAOL -fasen)
18 veckor
Behandlingsfel
Tidsram: 18 veckor
Behandlingsfel (dvs. Patienter som upplever minst en sjukdomsreaktivering) under SAOL -fasen
18 veckor

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Svar på terapi - Nyckel sekundär effektivitets slutpunkt
Tidsram: 18 veckor
Svar på terapi (inklusive fullständigt svar och partiellt svar) i SAOL -fasen från vecka 10 och framåt och observerades minst vid två på varandra följande besök minst 2 veckors mellanrum under SAOL -fasen
18 veckor

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

AB2 Bio Ltd.

Utredare

  • Huvudutredare: Ed M Behrens, MD, Children Hospital of Philadelphia

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

21 juli 2017

Primärt slutförande (Faktisk)

31 oktober 2023

Avslutad studie (Faktisk)

2 november 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

28 februari 2017

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

10 april 2017

Första postat (Faktisk)

14 april 2017

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

2 juli 2025

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

13 juni 2025

Senast verifierad

1 juni 2025

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • NLRC4/XIAP.2016.001

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

IPD-planbeskrivning

Denna information kommer att tillhandahållas inom kort

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på NLRC4-MAS

Kliniska prövningar på Tadekinig alfa

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Benin

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

Prenumerera