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急性淋巴细胞白血病 III B 期

2021年6月30日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

接受 CTL019 治疗的复发/难治性儿童/年轻成人急性淋巴细胞白血病患者的 IIIb 期研究

这是一项单臂、开放标签、多中心、III B 期研究，旨在确定 CTL019 在患有 r/r B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿科/年轻成人患者中的安全性和有效性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项单臂、多中心 IIIb 期研究，为患有 r/r B 细胞 ALL 的儿童/年轻成人患者提供了接​​受 CTL019 治疗的机会。 本研究的主要目的是评估 CTL019 在输注后长达 12 个月内的安全性。 该研究对所有患者进行了以下连续阶段：筛选，包括白细胞去除术、预处理（细胞产品制备和淋巴细胞清除化疗）、治疗和随访以及长期随访 (LTFU)。 研究结束 (EOS) 定义为最后一位患者的最后一次就诊，即最后一位患者的第 12 个月评估，或过早退出的时间。 在输注 CTL019 后，本研究对所有患者进行了长达 12 个月的随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

69

阶段

  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、加拿大、H3T 1C5
        • Novartis Investigative Site
  • 奥地利
      • Wien、奥地利、A 1090
        • Novartis Investigative Site
  • 德国
      • Frankfurt、德国、60590
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
    • MB
      • Monza、MB、意大利、20900
        • Novartis Investigative Site
  • 挪威
      • Oslo、挪威、0424
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Kyoto、日本、606 8507
        • Novartis Investigative Site
  • 比利时
      • Gent、比利时、9000
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Paris Cedex、法国、75019
        • Novartis Investigative Site
      • Paris Cedex 10、法国、75475
        • Novartis Investigative Site
  • 西班牙
    • Barcelona
      • Esplugues de Llobregat、Barcelona、西班牙、08950
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 25年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

儿科或青年患者的复发性或难治性 B 细胞 ALL：

  1. 第二次或多次骨髓复发。
  2. 同种异体 SCT 后的任何骨髓复发，并且在输注 CTL019 时必须距 SCT ≥ 4 个月或
  3. 原发性难治性定义为标准化疗方案 2 个周期后未达到 CR 或化学难治性定义为复发性白血病标准化疗 1 个周期后未达到 CR
  4. 如果费城染色体阳性 (Ph+) ALL 患者不能耐受 2 种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法或已失败，或者 TKI 疗法是禁忌症或
  5. 不适合同种异体 SCT

对于复发患者，在项目进入后 3 个月内通过流式细胞术在骨髓或外周血中证实 CD19 肿瘤表达。对于先前接受过 blinatumomab 治疗的复发或难治性患者，必须在筛选时证明（通过流式细胞术）CD19 肿瘤表达。

足够的器官功能定义为：

  1. 基于年龄/性别的血清肌酐如下：最大血清肌酐 (mg/dL)。 年龄男性女性：至<2岁0.6 0.6；至 < 6 年 0.8 0.8； 6 至 < 10 岁 1.0 1.0； 10 至 < 13 岁 1.2 1.2； 13 至 < 16 岁 1.5 1.4； ≥ 16 岁 1.7 1.4。
  2. ALT ≤ 年龄正常上限 (ULN) 的 5 倍。
  3. 胆红素 < 2.0 毫克/分升。
  4. 最低肺储备水平定义为 ≤ 1 级呼吸困难和脉冲氧合 > 91% 室内空气。
  5. 超声心动图显示左心室缩短分数 ≥ 28%，或超声心动图显示左心室射血分数 ≥ 45% 或多次摄取门控采集 (MUGA)。

预期寿命 > 12 周。

筛选时年龄小于 26 岁。

筛选时 Karnofsky（年龄≥16 岁）或 Lansky（年龄 < 16 岁）表现状态≥50。

可以包括先前用 blinatumomab 治疗过的患者，这些患者具有可检测的白血病和记录的 CD19+ 表达（通过流式细胞术）并且在筛选时确认不存在 CD19- 白血病母细胞。 在这种情况下，从最后一次博纳吐单抗给药到开始白细胞分离术必须有至少 1 周的清除期。 既往接受博纳吐单抗治疗但未检测到 MRD（即 白血病原始细胞证明的 MRD 阴性 < 0.01%) 将被排除在外。

必须具有制造场所接收和接受的非动员细胞的白细胞去除术产品。

只有 CSF 结果定义为 CNS-3 的活动性 CNS 白血病受累患者才有资格，但他们的 CTL019输注将延迟，直到 CNS 疾病根据 CSF 结果减少为 CNS-1 或 CNS-2。 患有其他形式的活动性 CNS-3 白血病受累（例如 CNS 实质或眼部疾病、颅神经受累或明显的软脑膜疾病）的患者不符合条件。 然而，如果在 CTL019 输注前有至少 3 个月的疾病稳定记录证据，则此类患有其他形式的 CNS-3 白血病受累（非 CSF 受累）的患者也符合条件。 患者必须没有> 1 级的急性/持续神经毒性，但过去 3 个月内稳定/改善的控制性癫痫发作或固定神经功能缺损病史除外。

排除标准 孤立性髓外疾病复发。 与骨髓衰竭状态相关的伴随遗传综合征：Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征。 不排除患有唐氏综合症的患者。

伯基特淋巴瘤/白血病患者（即 成熟 B 细胞 ALL、B 细胞表面免疫球蛋白 (sIg) 阳性和 kappa 或 lambda 限制性阳性 ALL、具有 FAB L3 形态和/或 MYC 易位的白血病患者）。

既往恶性肿瘤，但皮肤或宫颈原位癌除外，以治愈为目的进行治疗且无活动性疾病证据。

任何基因治疗产品的先前治疗。 既往接受过任何抗 CD19/抗 CD3 疗法或任何其他抗 CD19 疗法的治疗，但接受过 blinatumomab 预先治疗的患者除外筛选时感染 筛选后 8 周内人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性。 存在 2 至 4 级急性或广泛慢性 GVHD。 在筛选前的最后 30 天内，在筛选试验性医药产品时出现不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染。 孕妇或哺乳期妇女。育龄妇女和所有男性参与者，除非他们在 CTL019 输注后 1 年内使用高效避孕方法。

以下药物除外：

  1. 类固醇：治疗性全身剂量的类固醇必须在 CTL019 输注前 > 72 小时停止。
  2. 同种异体细胞疗法：任何供体淋巴细胞输注必须在 CTL019 输注前 > 6 周完成。
  3. GVHD 疗法：任何用于 GVHD 的全身性药物必须在 CTL019 输注前 > 4 周停止，以确认未观察到 GVHD 复发。

  4. 化疗：

    • TKI 和羟基脲必须在 CTL019 输注前 > 72 小时停止。
    • 必须在 CTL019 输注前 > 1 周停止：长春新碱、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤 < 25 mg/m2、阿糖胞苷 < 100 mg/m2/天、天冬酰胺酶（非聚乙二醇化）。
    • 必须在 CTL019 输注前 > 2 周停止：挽救性化疗（例如 氯法拉滨、阿糖胞苷 > 100 mg/m2、蒽环类药物、环磷酰胺、甲氨蝶呤 ≥ 25 mg/m2）。
    • 聚乙二醇化天冬酰胺酶必须在输注 CTL019 前 > 4 周停止。
  5. CNS 疾病预防：CNS 预防治疗必须在 CTL019 输注前 > 1 周停止（例如 鞘内注射甲氨蝶呤）。

  6. 放疗

    • 非 CNS 部位的放疗必须在 CTL019 输注前 > 2 周完成。
    • CNS 定向辐射必须在 CTL019 输注前 > 8 周完成。
  7. 抗 T 细胞抗体：施用任何 T 细胞溶解抗体或毒性抗体（例如 alemtuzumab）在 CTL019 之前的 8 周内被禁止 其他协议定义的包含/排除可能适用

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：CTL019
CTL019 转导的 T 细胞以每公斤体重 0.2 至 5.0 × 10^6 个自体 CTL019 转导的活 T 细胞（对于≤ 50 公斤的患者）和 0.1 至 2.5 × 10^8 个 CTL019 转导的活 T 细胞（对于患者 > 50 公斤）
生物：CTL019
CTL019 转导的 T 细胞以每公斤体重 0.2 至 5.0 × 10^6 个自体 CTL019 转导的活 T 细胞（对于≤ 50 公斤的患者）和 0.1 至 2.5 × 10^8 个 CTL019 转导的活 T 细胞（对于患者 > 50 公斤）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：从 CTL019 输注到研究结束，最多 12 个月
从 CTL019 输注到研究结束，长达 12 个月，收集治疗紧急不良事件
从 CTL019 输注到研究结束，最多 12 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：从 CTL019 输注到第 6 个月
ORR 定义为具有完全缓解 (CR) 或 CR 且血细胞计数不完全恢复 (CRi) 的最佳总体疾病反应的参与者比例，其中最佳总体疾病反应定义为从 CTL019 输注到 20 月记录的最佳疾病反应6.
从 CTL019 输注到第 6 个月
在第 6 个月未进行干细胞移植 (SCT) 时达到 CR 或 CRi 的参与者人数
大体时间：第 6 个月
在 CTL019 输注和第 6 个月反应评估之间未经干细胞移植而在第 6 个月达到 CR 或 CRi 的参与者比例
第 6 个月
在第 6 个月评估前处于缓解期时达到 CR 或 CRi 然后进行干细胞移植 (SCT) 的参与者人数
大体时间：从 CTL019 输注到第 6 个月
在第 6 个月的反应评估之前达到 CR 或 CRi 然后在缓解期间进行干细胞移植的参与者的比例。
从 CTL019 输注到第 6 个月
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 14.4 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
DOR 是从 CTL019 输注后首次达到 CR 或 CRi 的反应标准之日到因急性淋巴细胞白血病（ALL）复发或死亡之日（以先发生者为准）的缓解持续时间。
实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 14.4 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
无复发生存期 (RFS)
大体时间：实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 14.4 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
RFS 是通过从 CTL019 输注后首次发生的 CR 或 CRi 到 CR 或 CRi 期间因任何原因复发或死亡的时间来衡量的。
实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 14.4 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
无事件生存 (EFS)
大体时间：实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 15.1 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
EFS 是从 CTL019 输注日期到最早的死亡、复发或治疗失败的时间。
实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 15.1 个月（每个方案的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
总生存期（OS）
大体时间：实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 24.4 个月（每个协议的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
OS 是从 CTL019 输注日期到由于任何原因死亡日期的时间
实际报告的时间范围：CTL019 输注后最多 24.4 个月（每个协议的计划随访期仅为 CTL019 输注后 12 个月）
第 28 天达到 CR 或 CRi 的参与者人数
大体时间：第28天
在 CTL019 输注后第 28 天达到 CR 或 CRi 的参与者比例。
第28天
基线骨髓肿瘤负荷在第 28 天达到 CR 或 CRi 的参与者人数
大体时间：第28天
根据基线骨髓肿瘤负荷，在 CTL019 输注后第 28 天达到 CR 或 CRi 的参与者比例。
第28天
CTL019 输注后第 28 天通过流式细胞术检测骨髓最小残留病 (MRD) 状态
大体时间：登记/化疗前和第 28 天
ALL 中的 MRD 是指白血病细胞的存在低于使用常规形态学方法检测的阈值。 最常用的 MRD 评估方法包括检测异常免疫表型的多色流式细胞术和检测免疫球蛋白重链基因和/或 T 细胞受体基因或融合转录本（例如 BCR-ABL（费城染色体））。 结果包括治疗前和治疗后第 28 天以及通过局部评估（流式细胞术）进行 HSCT 前的 MRD 定性结果（阳性/阴性）的描述性总结。
登记/化疗前和第 28 天
CTL019 输注后第 28 天通过 qPCR 的骨髓最小残留病 (MRD) 状态
大体时间：登记/化疗前和第 28 天
ALL 中的 MRD 是指白血病细胞的存在低于使用常规形态学方法检测的阈值。 最常用的 MRD 评估方法包括检测异常免疫表型的多色流式细胞术和检测免疫球蛋白重链基因和/或 T 细胞受体基因或融合转录本（例如 BCR-ABL（费城染色体））。 结果包括治疗前和治疗后第 28 天以及通过局部评估 (qPCR) 进行的 HSCT 前 MRD 定性结果（阳性/阴性）的描述性总结。
登记/化疗前和第 28 天
针对 CTL019 的免疫原性发生率 - 体液免疫原性
大体时间：基线、第 14 天、第 28 天、第 3 个月、第 6 个月和第 12 个月
体液免疫原性评估包括评估预先存在的（治疗前）和治疗后抗 CTL019 抗体，以检查治疗后免疫原性的发生率。
基线、第 14 天、第 28 天、第 3 个月、第 6 个月和第 12 个月
针对 CTL019 的免疫原性发生率 - 细胞免疫原性
大体时间：基线、第 14 天、第 28 天、第 3 个月、第 6 个月和第 12 个月
细胞免疫原性评估包括对 CTL019 具有特异性的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞百分比。
基线、第 14 天、第 28 天、第 3 个月、第 6 个月和第 12 个月
AUC0-28d：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天
通过 qPCR 测量的从时间零到单剂量给药后第 28 天的单剂量给药后外周血中 CTL019 的浓度-时间曲线下面积。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天
AUC0-84d：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 和 84 天
通过 qPCR 测量的从时间零到单剂量给药后第 84 天的单剂量给药后外周血中 CTL019 的浓度-时间曲线下面积。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 和 84 天
Cmax：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
单次给药后外周血药浓度观察到的最大值（峰）
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
Clast：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
最后观察单次给药后外周血药浓度。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
Tmax：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
单剂量给药后达到最大（峰值）外周血药物浓度的时间。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
T1/2：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
半衰期与外周血中半对数浓度-时间曲线（天）的消除相斜率相关。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
Tlast：qPCR 的 CTL019 PK 参数
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
单剂量给药后外周血中达到最后观察到的可量化浓度的时间。
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月
AUC0-28d 最大细胞因子释放综合征 (CRS) 等级
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天

通过 qPCR 测量单剂量给药后从时间零到第 28 天的 AUC0-28d。 PK 结果由最大 Penn 分级量表（1 至 4 级）呈现：

  1. - 轻微反应
  2. - 中度反应
  3. - 更严重的反应
  4. - 危及生命的并发症
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天
最大细胞因子释放综合征 (CRS) 等级的 Cmax
大体时间：第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月

单剂量给药后在外周血中观察到的最大（峰值）药物浓度。 PK 结果由最大 Penn 分级量表（1 至 4 级）呈现：

  1. - 轻微反应
  2. - 中度反应
  3. - 更严重的反应
  4. - 危及生命的并发症
第 1 天输注后 10 分钟，第 4、7、11、14、28 天，第 3、6、9 和 12 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年4月24日

初级完成 (实际的)

2020年10月13日

研究完成 (实际的)

2020年10月13日

研究注册日期

首次提交

2017年4月13日

首先提交符合 QC 标准的

2017年4月19日

首次发布 (实际的)

2017年4月21日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年7月21日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年6月30日

最后验证

2021年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CCTL019B2001X
  • 2016-001991-31 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

该试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

急性淋巴细胞白血病的临床试验

  • Shenzhen Second People's Hospital
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    白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的
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