Phase III B bei akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

Rezidivierende oder refraktäre B-Zell-ALL bei pädiatrischen oder jungen erwachsenen Patienten:

1. Zweiter oder größerer Rückfall des Knochenmarks.
2. Jeder Knochenmarkrückfall nach allogener SCT und muss zum Zeitpunkt der CTL019-Infusion ≥ 4 Monate nach SCT zurückliegen ODER
3. Primär refraktär wie definiert durch das Nichterreichen einer CR nach 2 Zyklen einer Standard-Chemotherapie oder chemorefraktär wie definiert durch das Nichterreichen einer CR nach 1 Zyklus einer Standard-Chemotherapie bei rezidivierender Leukämie ODER
4. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL sind geeignet, wenn sie eine Therapie mit 2 Tyrosinkinase-Hemmern (TKI)-Linien nicht vertragen oder versagt haben oder wenn die TKI-Therapie kontraindiziert ist ODER
5. Nicht geeignet für allogene SCT

Bei rezidivierten Patienten muss die CD19-Tumorexpression im Knochenmark oder im peripheren Blut durch Durchflusszytometrie innerhalb von 3 Monaten nach Beginn des Programms nachgewiesen werden.

Angemessene Organfunktion definiert als:

1. A Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: Maximales Serumkreatinin (mg/dL). Alter Männlich Weiblich: bis < 2 Jahre 0,6 0,6; bis < 6 Jahre 0,8 0,8; 6 bis < 10 Jahre 1,0 1,0; 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2; 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4; ≥ 16 Jahre 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter.
3. Bilirubin < 2,0 mg/dl.
4. Mindestniveau der pulmonalen Reserve definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % bei Raumluft.
5. Linksventrikuläre Verkürzungsfraktion ≥ 28 % per Echokardiogramm oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 % per Echokardiogramm oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).

Lebenserwartung > 12 Wochen.

Alter unter 26 zum Zeitpunkt des Screenings.

Karnofsky (Alter ≥ 16 Jahre) oder Lansky (Alter < 16 Jahre) Leistungsstatus ≥ 50 beim Screening.

Zuvor mit Blinatumomab behandelte Patienten mit nachweisbarer Leukämie und dokumentierter CD19+-Expression (mittels Durchflusszytometrie) und bestätigter Abwesenheit von CD19-leukämischen Blasten beim Screening können eingeschlossen werden. In diesem Fall muss von der letzten Blinatumomab-Dosis bis zum Beginn der Leukapherese eine Auswaschphase von mindestens 1 Woche eingehalten werden. Zuvor mit Blinatumomab behandelte Patienten ohne nachweisbare MRD (d. h. MRD-negativ nachgewiesen durch leukämische Blasten < 0,01 %) wird ausgeschlossen.

Muss ein Leukaphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen haben, das von der Produktionsstätte erhalten und akzeptiert wurde.

Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie-Beteiligung, die nur durch CSF-Befunde als CNS-3 definiert ist, sind berechtigt, aber ihre CTL019-Infusion wird verzögert, bis die ZNS-Erkrankung durch CSF-Befunde auf CNS-1 oder CNS-2 reduziert ist. Patienten mit anderen Formen einer aktiven leukämischen ZNS-3-Beteiligung, wie ZNS-Parenchym- oder Augenerkrankungen, Hirnnervenbeteiligung oder signifikanter leptomeningealer Erkrankung, sind nicht teilnahmeberechtigt. Solche Patienten mit anderen Formen von CNS-3-Leukämie-Beteiligung (Nicht-CSF-Beteiligung) sind jedoch förderfähig, wenn dokumentierte Nachweise einer Krankheitsstabilisierung für mindestens 3 Monate vor der CTL019-Infusion vorliegen. Die Patienten dürfen keine akute/andauernde neurologische Toxizität > Grad 1 aufweisen, mit Ausnahme einer Vorgeschichte kontrollierter Anfälle oder behobener neurologischer Defizite, die in den letzten 3 Monaten stabil/besser geworden sind.

Ausschlusskriterien Isolierter Rezidiv der extramedullären Erkrankung. Begleitende genetische Syndrome im Zusammenhang mit Knochenmarkinsuffizienzzuständen: Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkinsuffizienzsyndrom. Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.

Patienten mit Burkitt-Lymphom/Leukämie (d. h. Patienten mit reifer B-Zell-ALL, Leukämie mit positivem B-Zell-Oberflächen-Immunglobulin (sIg) und Kappa- oder Lambda-beschränkter Positivität ALL, mit FAB-L3-Morphologie und/oder einer MYC-Translokation).

Frühere Malignität, außer Carcinoma in situ der Haut oder des Gebärmutterhalses, behandelt mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung.

Vorbehandlung mit einem Gentherapieprodukt. Vorbehandlung mit einer Anti-CD19/Anti-CD3-Therapie oder einer anderen Anti-CD19-Therapie, außer bei Patienten, die mit Blinatumomab vorbehandelt wurden Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C (Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening) oder unkontrollierte Infektion beim Screening Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening. Vorhandensein einer akuten oder ausgedehnten chronischen GVHD Grad 2 bis 4. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion beim Screening Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer, es sei denn, sie wenden für einen Zeitraum von 1 Jahr nach der CTL019-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden an.

Ausgenommen sind folgende Medikamente:

1. Steroide: Therapeutische systemische Dosen von Steroiden müssen > 72 Stunden vor der Infusion von CTL019 gestoppt werden.
2. Allogene Zelltherapie: Alle Spender-Lymphozyten-Infusionen müssen > 6 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein.
3. GVHD-Therapien: Jedes systemische Medikament, das für GVHD verwendet wird, muss > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden, um zu bestätigen, dass kein GVHD-Rezidiv beobachtet wird.

4. Chemotherapie:

   • TKIs und Hydroxyharnstoff müssen > 72 Stunden vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden.
   • muss > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden: Vincristin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Methotrexat < 25 mg/m2, Cytosinarabinosid < 100 mg/m2/Tag, Asparaginase (nicht pegyliert).
   • muss > 2 Wochen vor der CTL019-Infusion gestoppt werden: Salvage-Chemotherapie (z. Clofarabin, Cytosinarabinosid > 100 mg/m2, Anthrazykline, Cyclophosphamid, Methotrexat ≥ 25 mg/m2).
   • Pegylierte Asparaginase muss > 4 Wochen vor der CTL019-Infusion abgesetzt werden.
5. Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen: Die ZNS-Prophylaxe-Behandlung muss > 1 Woche vor der CTL019-Infusion abgebrochen werden (z. intrathekales Methotrexat).

6. Strahlentherapie

   • Die Bestrahlungsstelle außerhalb des ZNS muss > 2 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein.
   • ZNS-gerichtete Bestrahlung muss > 8 Wochen vor der CTL019-Infusion abgeschlossen sein.
7. Anti-T-Zell-Antikörper: Verabreichung eines beliebigen T-Zell-lytischen oder toxischen Antikörpers (z. Alemtuzumab) innerhalb von 8 Wochen vor CTL019 ist verboten Andere protokolldefinierte Einschlüsse/Ausschlüsse können gelten