Фаза III B при остром лимфобластном лейкозе

Критерии включения:

Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ у детей и молодых взрослых:

1. Второй или более рецидив костного мозга.
2. Любой рецидив костного мозга после аллогенной ТСК, который должен быть ≥ 4 месяцев после ТСК на момент инфузии CTL019 ИЛИ
3. Первично-рефрактерный, определяемый как отсутствие полного ответа после 2 циклов стандартной схемы химиотерапии, или химиорезистентный, определяемый как не достигаемый полный ответ после 1 цикла стандартной химиотерапии при рецидиве лейкоза ИЛИ
4. Пациенты с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) ALL подходят, если у них непереносимость или неэффективность двух линий терапии ингибиторами тирозинкиназы (TKI), или если терапия TKI противопоказана ИЛИ
5. Не подходит для аллогенной SCT

Для пациентов с рецидивом экспрессия опухоли CD19 продемонстрирована в костном мозге или периферической крови с помощью проточной цитометрии в течение 3 месяцев после включения в программу. Для пациентов с рецидивом или рефрактерностью, ранее получавших блинатумомаб, экспрессия опухоли CD19 должна быть продемонстрирована (с помощью проточной цитометрии) при скрининге.

Адекватная функция органа определяется как:

1. Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола: Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл). Возраст Мужчины Женщины: до < 2 лет 0,6 0,6; до 6 лет 0,8 0,8; от 6 до < 10 лет 1,0 1,0; от 10 до < 13 лет 1,2 1,2; от 13 до < 16 лет 1,5 1,4; ≥ 16 лет 1,7 1,4.
2. АЛТ ≤ 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) для данного возраста.
3. Билирубин < 2,0 мг/дл.
4. Минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 91% на комнатном воздухе.
5. Фракция укорочения левого желудочка ≥ 28% по данным эхокардиограммы или фракция выброса левого желудочка ≥ 45% по данным эхокардиограммы или регистрация с множественным захватом (MUGA).

Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.

Возраст менее 26 лет на момент скрининга.

Karnofsky (возраст ≥16 лет) или Lansky (возраст <16 лет) функциональный статус ≥ 50 при скрининге.

Пациенты, ранее получавшие блинатумомаб, с обнаруживаемым лейкозом и документально подтвержденной экспрессией CD19+ (с помощью проточной цитометрии) и подтвержденным отсутствием лейкозных бластов CD19- при скрининге, могут быть включены. В этом случае от последней дозы блинатумомаба до начала лейкафереза ​​должен пройти не менее 1 недели периода вымывания. Пациенты, ранее получавшие блинатумомаб, у которых не выявлялась МОБ (т. MRD-отрицательные, продемонстрированные лейкемическими бластами <0,01%), будут исключены.

Должен быть продукт лейкафереза ​​немобилизованных клеток, полученный и принятый производственной площадкой.

Пациенты с активным поражением ЦНС, определяемым как ЦНС-3 только по результатам ЦСЖ, имеют право на участие, но их инфузия CTL019 будет отложена до тех пор, пока заболевание ЦНС не снизится до ЦНС-1 или ЦНС-2 по результатам ЦСЖ. Пациенты с другими формами активного лейкоза ЦНС-3, такими как поражение паренхимы ЦНС или глаз, поражение черепных нервов или значительное лептоменингеальное заболевание, не подходят. Тем не менее, такие пациенты с другими формами лейкемического поражения ЦНС-3 (без вовлечения ЦСЖ) имеют право на участие, если есть документально подтвержденные доказательства стабилизации заболевания в течение как минимум 3 месяцев до инфузии CTL019. У пациентов не должно быть острой/продолжающейся неврологической токсичности >1 степени, за исключением контролируемых судорог в анамнезе или фиксированных неврологических нарушений, которые были стабильными/улучшались в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения Изолированный рецидив экстрамедуллярного заболевания. Сопутствующие генетические синдромы, связанные с недостаточностью костного мозга: анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга. Не будут исключены пациенты с синдромом Дауна.

Пациенты с лимфомой/лейкемией Беркитта (т.е. пациенты со зрелым В-клеточным ОЛЛ, лейкемией с положительным В-клеточным поверхностным иммуноглобулином (sIg) и ОЛЛ, ограниченным каппа или лямбда, с морфологией FAB L3 и/или транслокацией MYC).

Предшествующее злокачественное новообразование, за исключением рака in situ кожи или шейки матки, леченного с лечебной целью и без признаков активного заболевания.

Предшествующее лечение любым продуктом генной терапии. Предшествующее лечение любой анти-CD19/анти-CD3-терапией или любой другой анти-CD19-терапией, за исключением пациентов, предварительно получавших блинатумомаб. инфекция при скрининге Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в течение 8 недель после скрининга. Наличие острой или обширной хронической РТПХ 2–4 степени. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция при скрининге исследуемого лекарственного препарата в течение последних 30 дней до скрининга. Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста и все участники мужского пола, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции в течение 1 года после инфузии CTL019.

Исключаются следующие лекарства:

1. Стероиды: Терапевтические системные дозы стероидов должны быть прекращены > 72 часов до инфузии CTL019.
2. Аллогенная клеточная терапия: любые инфузии донорских лимфоцитов должны быть завершены за > 6 недель до инфузии CTL019.
3. Терапия РТПХ: любой системный препарат, используемый для лечения РТПХ, должен быть прекращен > за 4 недели до инфузии CTL019, чтобы подтвердить, что рецидива РТПХ не наблюдается.

4. Химиотерапия:

   • ИТК и гидроксимочевину необходимо прекратить > 72 часов до инфузии CTL019.
   • следует прекратить > за 1 неделю до инфузии CTL019: винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат < 25 мг/м2, цитозинарабинозид <100 мг/м2/сут, аспарагиназа (непегилированная).
   • следует прекратить > 2 недель до инфузии CTL019: спасительная химиотерапия (например, клофарабин, цитозинарабинозид > 100 мг/м2, антрациклины, циклофосфан, метотрексат > 25 мг/м2).
   • Пегилированная аспарагиназа должна быть остановлена ​​более чем за 4 недели до инфузии CTL019.
5. Профилактика заболеваний ЦНС: профилактическое лечение ЦНС должно быть прекращено > за 1 неделю до инфузии CTL019 (например, интратекально метотрексат).

6. Лучевая терапия

   • Зона облучения вне ЦНС должна быть завершена за > 2 недель до инфузии CTL019.
   • Направленное облучение ЦНС должно быть завершено > 8 недель до инфузии CTL019.
7. Антитела к Т-клеткам: введение любого литического или токсического антитела к Т-клеткам (например, алемтузумаб) в течение 8 недель до CTL019 запрещен, может применяться другое включение/исключение, определенное протоколом