III B fázis az akut limfoblasztos leukémiában

Bevételi kritériumok:

Kiújult vagy refrakter B-sejtes ALL gyermek- vagy fiatal felnőtt betegeknél:

1. Második vagy nagyobb csontvelő-relapszus.
2. Bármilyen csontvelő-relapszus allogén SCT után, és ≥ 4 hónapnak kell eltelnie az SCT-től a CTL019 infúzió idején VAGY
3. Elsődlegesen refrakter, ha a standard kemoterápiás séma 2 ciklusa után nem ér el CR-t, vagy kemorefrakter, ha nem ér el CR-t a standard kemoterápia 1 ciklusa után a kiújult leukémiában VAGY
4. A Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) ALL-ben szenvedő betegek jogosultak, ha nem tolerálják a tirozin kináz gátló (TKI) terápiát, vagy 2 sor sikertelen volt, vagy ha a TKI terápia ellenjavallt VAGY
5. Nem alkalmas allogén SCT-re

Relapszusban szenvedő betegeknél a CD19 tumor expresszióját csontvelőben vagy perifériás vérben mutatták ki áramlási citometriával a programba lépést követő 3 hónapon belül. A korábban blinatumomabbal kezelt visszaeső vagy refrakter betegeknél a CD19 tumor expresszióját (áramlási citometriával) kell kimutatni a szűréskor.

A megfelelő szervi működés a következőképpen definiálható:

1. A szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint: Maximális szérum kreatinin (mg/dl). Életkor Férfi Nő: < 2 éves korig 0,6 0,6; < 6 éves korig 0,8 0,8; 6 - < 10 év 1,0 1,0; 10 és < 13 év között 1,2 1,2; 13 és < 16 év között 1,5 1,4; ≥ 16 év 1,7 1,4.
2. Az ALT ≤ a normál életkor felső határának (ULN) ötszöröse.
3. Bilirubin < 2,0 mg/dl.
4. A pulmonális tartalék minimális szintje ≤ 1. fokozatú nehézlégzés és pulzusoxigenizáció > 91% szobalevegőn.
5. A bal kamra rövidülési frakciója ≥ 28% az echokardiogram alapján, vagy a bal kamrai ejekciós frakció ≥ 45% az echokardiogram vagy a többszörös felvétel kapuzott felvétele (MUGA) alapján.

Várható élettartam > 12 hét.

26 évnél fiatalabb a szűrés időpontjában.

Karnofsky (életkor ≥16 év) vagy Lansky (életkor < 16 év) teljesítménystátusza ≥ 50 a szűréskor.

Olyan, korábban blinatumomabbal kezelt betegek bevonhatók, akiknél kimutatható leukémia és dokumentált CD19+ expresszió (áramlási citometriával), valamint a szűrés során megerősített CD19-leukémiás blasztok hiánya. Ebben az esetben legalább 1 hetes kiürülési időszakot kell alkalmazni a blinatumomab utolsó adagjától a leukaferézis kezdetéig. Korábban blinatumomabbal kezelt betegek, akiknél nem volt kimutatható MRD (pl. A leukémiás blasztok < 0,01%) MRD-negatívságát kizárják.

Rendelkeznie kell a nem mobilizált sejtekből készült leukaferézis termékkel, amelyet a gyártóhely fogadott és fogadott el.

A CSF-leletek alapján CNS-3-ként meghatározott aktív CNS-leukémiában szenvedő betegek jogosultak erre, de a CTL019 infúziót elhalasztják, amíg a CNS-betegség CNS-1-re vagy CNS-2-re csökken a CSF-lelet alapján. Az aktív CNS-3 leukémiás érintettség egyéb formáiban, például központi idegrendszeri parenchymás vagy szembetegségben, agyideg érintettségben vagy jelentős leptomeningealis betegségben szenvedő betegek nem jogosultak a részvételre. Azok a betegek azonban, akik a CNS-3 leukémiás érintettség egyéb formáiban szenvednek (nem CSF érintettség), akkor jogosultak arra, hogy a CTL019 infúziót megelőzően legalább 3 hónapig dokumentált bizonyíték áll rendelkezésre a betegség stabilizálására. A betegeknél nem lehet 1. fokozatú akut/folyamatos neurológiai toxicitás, kivéve ha a kórelőzményben kontrollált görcsrohamok vagy fix neurológiai hiányosságok fordultak elő, amelyek az elmúlt 3 hónapban stabilak/javultak.

Kizárási kritériumok Izolált extramedulláris betegség visszaesése. A csontvelő-elégtelenséghez kapcsolódó egyidejű genetikai szindrómák: Fanconi-vérszegénység, Kostmann-szindróma, Shwachman-szindróma vagy bármely más ismert csontvelő-elégtelenség szindróma. A Down-szindrómás betegek nem zárhatók ki.

Burkitt limfómában/leukémiában szenvedő betegek (pl. érett B-sejtes ALL-ben, leukémiában B-sejt felszíni immunglobulin (sIg) pozitív és kappa vagy lambda korlátozott pozitivitású ALL-ben, FAB L3 morfológiával és/vagy MYC transzlokációval).

Korábbi rosszindulatú daganatok, kivéve a bőr- vagy méhnyak in situ karcinómáját, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, aktív betegségre utaló jelek nélkül.

Előzetes kezelés bármely génterápiás termékkel. Bármilyen anti-CD19/anti-CD3 terápiával vagy bármely más anti-CD19 terápiával végzett előzetes kezelés, kivéve a blinatumomabbal előzetesen kezelt betegeket. Aktív vagy látens hepatitis B vagy aktív hepatitis C (teszt a szűrést követő 8 héten belül), vagy bármely nem kontrollált fertőzés szűréskor Humán immunhiány vírus (HIV) pozitív teszt a szűrést követő 8 héten belül. 2-4 fokozatú akut vagy kiterjedt krónikus GVHD jelenléte. Nem kontrollált akut életveszélyes bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés a szűréskor Vizsgálati gyógyszer a szűrést megelőző utolsó 30 napon belül. Terhes vagy szoptató nők. Fogamzóképes korú nők és minden férfi résztvevő, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a CTL019 infúzió után 1 évig.

A következő gyógyszerek ki vannak zárva:

1. Szteroidok: A szteroidok szisztémás terápiás adagját le kell állítani > 72 órával a CTL019 infúzió előtt.
2. Allogén celluláris terápia: Minden donor limfocita infúziót > 6 héttel a CTL019 infúzió előtt be kell fejezni.
3. GVHD-terápiák: A GVHD-hez használt bármely szisztémás gyógyszert le kell állítani > 4 héttel a CTL019 infúzió előtt, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nem figyelhető meg a GVHD kiújulása.

4. Kemoterápia:

   • A TKI-ket és a hidroxi-karbamidot a CTL019 infúzió beadása előtt > 72 órával le kell állítani.
   • le kell állítani > 1 héttel a CTL019 infúzió előtt: vinkrisztin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexát < 25 mg/m2, citozin-arabinozid < 100 mg/m2/nap, aszparagináz (nem pegilált).
   • a CTL019 infúzió beadása előtt > 2 héttel le kell állítani: mentő kemoterápia (pl. klofarabin, citozin-arabinozid > 100 mg/m2, antraciklinek, ciklofoszfamid, metotrexát ≥ 25 mg/m2).
   • A pegilált aszparaginázt le kell állítani > 4 héttel a CTL019 infúzió előtt.
5. Központi idegrendszeri betegségek megelőzése: A központi idegrendszer profilaxisát a CTL019 infúzió beadása előtt > 1 héttel le kell állítani (pl. intratekális metotrexát).

6. Radioterápia

   • A központi idegrendszeren kívüli besugárzási helyet a CTL019 infúzió beadása előtt > 2 héttel be kell fejezni.
   • A központi idegrendszerre irányított sugárzást > 8 héttel a CTL019 infúzió előtt be kell fejezni.
7. T-sejt elleni antitestek: Bármilyen T-sejt-lítikus vagy toxikus antitest beadása (pl. alemtuzumab) a CTL019 előtti 8 héten belül tilos Más protokollban meghatározott felvétel/kizárás is alkalmazható