Faza III B w ostrej białaczce limfoblastycznej

Kryteria przyjęcia:

Nawracająca lub oporna na leczenie ALL z komórek B u dzieci lub młodych dorosłych pacjentów:

1. Drugi lub kolejny nawrót szpiku kostnego.
2. Jakikolwiek nawrót szpiku kostnego po allogenicznym SCT i musi być ≥ 4 miesiące od SCT w czasie infuzji CTL019 LUB
3. Pierwotnie oporny na leczenie zdefiniowany jako nieosiągnięcie CR po 2 cyklach standardowego schematu chemioterapii lub chemiooporny na leczenie zdefiniowany jako brak CR po 1 cyklu standardowej chemioterapii w przypadku nawrotu białaczki LUB
4. Pacjenci z ALL z chromosomem Philadelphia (Ph+) kwalifikują się, jeśli nie tolerują lub u których nie powiodło się 2 linie leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) lub jeśli terapia TKI jest przeciwwskazana LUB
5. Nie kwalifikuje się do allogenicznego SCT

W przypadku pacjentów z nawrotem choroby ekspresja CD19 w komórkach nowotworowych wykazana w szpiku kostnym lub krwi obwodowej za pomocą cytometrii przepływowej w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia programu. W przypadku pacjentów z nawrotem choroby lub pacjentów opornych na leczenie, leczonych wcześniej blinatumomabem, podczas badania przesiewowego należy wykazać ekspresję komórek CD19 w komórkach nowotworowych (za pomocą cytometrii przepływowej).

Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

1. Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób: Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl). Wiek Mężczyzna Kobieta: do < 2 lat 0,6 0,6; do < 6 lat 0,8 0,8; od 6 do < 10 lat 1,0 1,0; od 10 do < 13 lat 1,2 1,2; od 13 do < 16 lat 1,5 1,4; ≥ 16 lat 1,7 1,4.
2. AlAT ≤ 5-krotność górnej granicy normy (GGN) dla wieku.
3. Bilirubina < 2,0 mg/dl.
4. Minimalny poziom rezerwy płucnej definiowany jako duszność ≤ stopnia 1 i utlenowanie tętna > 91% na powietrzu pokojowym.
5. Frakcja skrócenia lewej komory ≥ 28% na podstawie badania echokardiograficznego lub Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45% na podstawie badania echokardiograficznego lub akwizycji z bramką wielokrotnego wychwytu (MUGA).

Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.

Wiek poniżej 26 lat w momencie badania przesiewowego.

Stan sprawności Karnofsky'ego (wiek ≥16 lat) lub Lansky'ego (wiek < 16 lat) ≥ 50 podczas badania przesiewowego.

Pacjenci leczeni wcześniej blinatumomabem z wykrywalną białaczką i udokumentowaną ekspresją CD19+ (za pomocą cytometrii przepływowej) oraz potwierdzonym brakiem blastów białaczkowych CD19- podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania. W takim przypadku od ostatniej dawki blinatumomabu do rozpoczęcia leukaferezy należy zachować co najmniej 1-tygodniowy okres wypłukiwania. Pacjenci leczeni wcześniej blinatumomabem bez wykrywalnego MRD (tj. Negatywny MRD wykazany przez blasty białaczkowe < 0,01%) zostanie wykluczony.

Musi mieć otrzymany i zaakceptowany przez zakład produkcyjny produkt leukaferezy niezmobilizowanych komórek.

Pacjenci z czynną białaczką OUN, zdefiniowaną jako OUN-3 tylko na podstawie wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, kwalifikują się, ale infuzja CTL019 zostanie opóźniona do czasu, gdy choroba OUN zostanie zredukowana do stanu OUN-1 lub OUN-2 na podstawie wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjenci z innymi formami czynnego zajęcia białaczki OUN-3, takimi jak choroba miąższu OUN lub oka, zajęcie nerwów czaszkowych lub istotna choroba opon mózgowo-rdzeniowych, nie kwalifikują się. Jednak tacy pacjenci z innymi postaciami białaczki OUN-3 (zajęcie niezwiązane z CSF) kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody na stabilizację choroby przez co najmniej 3 miesiące przed infuzją CTL019. Pacjenci nie mogą wykazywać ostrej/utrzymującej się toksyczności neurologicznej > stopnia 1, z wyjątkiem kontrolowanych napadów padaczkowych w wywiadzie lub utrwalonych ubytków neurologicznych, które utrzymywały się na stałym poziomie/poprawie w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Kryteria wykluczenia Izolowany nawrót choroby pozaszpikowej. Współistniejące zespoły genetyczne związane ze stanami niewydolności szpiku kostnego: niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego. Pacjenci z zespołem Downa nie będą wykluczeni.

Pacjenci z chłoniakiem/białaczką Burkitta (tj. pacjentów z ALL z dojrzałych komórek B, białaczką z immunoglobuliną powierzchniową komórek B (sIg) dodatnią i ALL z restrykcją kappa lub lambda, z morfologią FAB L3 i/lub translokacją MYC).

Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka in situ skóry lub szyjki macicy, leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby.

Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek produktem terapii genowej. Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią anty-CD19/anty-CD3 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD19, z wyjątkiem pacjentów leczonych wcześniej blinatumomabem Czynne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub czynne zapalenie wątroby typu C (badanie w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego) zakażenie podczas badania przesiewowego Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) w ciągu 8 tygodni od badania przesiewowego. Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej GVHD stopnia 2 do 4. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze podczas badania przesiewowego badanego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy uczestnicy płci męskiej, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez okres 1 roku po infuzji CTL019.

Następujące leki są wykluczone:

1. Steroidy: Terapeutyczne ogólnoustrojowe dawki steroidów należy przerwać > 72 godziny przed infuzją CTL019.
2. Allogeniczna terapia komórkowa: Wszelkie infuzje limfocytów dawcy muszą być zakończone > 6 tygodni przed infuzją CTL019.
3. Terapie GVHD: Każdy lek ogólnoustrojowy stosowany w leczeniu GVHD należy przerwać > 4 tygodnie przed infuzją CTL019, aby potwierdzić, że nie obserwuje się nawrotu GVHD.

4. Chemoterapia:

   • TKI i hydroksymocznik należy odstawić > 72 godziny przed infuzją CTL019.
   • należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją CTL019: winkrystyna, 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, metotreksat < 25 mg/m2 pc., arabinozyd cytozyny < 100 mg/m2 pc./dobę, asparaginaza (niepegylowana).
   • należy przerwać > 2 tygodnie przed infuzją CTL019: chemioterapia ratunkowa (np. klofarabina, arabinozyd cytozyny > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid, metotreksat ≥ 25 mg/m2).
   • Pegylowaną asparaginazę należy przerwać > 4 tygodnie przed infuzją CTL019.
5. Profilaktyka chorób OUN: Profilaktykę OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją CTL019 (np. metotreksat dokanałowy).

6. Radioterapia

   • Miejsce napromieniowania poza OUN musi zostać zakończone > 2 tygodnie przed infuzją CTL019.
   • Radioterapię skierowaną na OUN należy zakończyć > 8 tygodni przed infuzją CTL019.
7. Przeciwciała przeciw limfocytom T: podanie dowolnego przeciwciała litycznego lub toksycznego dla limfocytów T (np. alemtuzumab) w ciągu 8 tygodni przed CTL019 jest zabronione Inne włączenie/wyłączenie zdefiniowane w protokole może mieć zastosowanie