Fase III B en leucemia linfoblástica aguda

Criterios de inclusión:

LLA de células B en recaída o refractaria en pacientes pediátricos o adultos jóvenes:

1. Segunda o mayor recaída de médula ósea.
2. Cualquier recaída en la médula ósea después de un SCT alogénico y debe haber ≥ 4 meses desde el SCT en el momento de la infusión de CTL019 O
3. Refractario primario definido por no lograr una RC después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia estándar o quimiorrefractario definido por no lograr una RC después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para leucemia recidivante O
4. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si son intolerantes o no han respondido a 2 líneas de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o si la terapia con TKI está contraindicada O
5. No elegible para SCT alogénico

Para los pacientes con recaída, se debe demostrar la expresión del tumor CD19 en la médula ósea o sangre periférica mediante citometría de flujo dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al programa.

Función adecuada del órgano definida como:

1. Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera: Creatinina sérica máxima (mg/dL). Edad Masculino Femenino: a < 2 años 0,6 0,6; a < 6 años 0,8 0,8; 6 a < 10 años 1,0 1,0; 10 a < 13 años 1,2 1,2; 13 a < 16 años 1,5 1,4; ≥ 16 años 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5 veces el límite superior de lo normal (ULN) para la edad.
3. Bilirrubina < 2,0 mg/dL.
4. Nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ grado 1 de disnea y oxigenación del pulso > 91 % con aire ambiente.
5. Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo ≥ 28 % por ecocardiograma, o Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45 % por ecocardiograma o Adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA).

Esperanza de vida > 12 semanas.

Tener menos de 26 años en el momento de la selección.

Karnofsky (edad ≥ 16 años) o Lansky (edad < 16 años) estado funcional ≥ 50 en la selección.

Se pueden incluir pacientes tratados previamente con blinatumomab que tienen leucemia detectable y expresión documentada de CD19+ (a través de citometría de flujo) y ausencia confirmada de blastos leucémicos CD19- en la selección. En este caso, se debe aplicar un período de lavado de al menos 1 semana desde la última dosis de blinatumomab hasta el inicio de la leucaféresis. Pacientes tratados previamente con blinatumomab sin MRD detectable (es decir, MRD negativo demostrado por blastos leucémicos < 0,01 %) será excluido.

Debe tener un producto de leucoaféresis de células no movilizadas recibido y aceptado por el sitio de fabricación.

Los pacientes con compromiso activo de leucemia del SNC definido como SNC-3 por hallazgos en el LCR solo son elegibles, pero se retrasará su infusión de CTL019 hasta que la enfermedad del SNC se reduzca a SNC-1 o SNC-2 por hallazgos en el LCR. Los pacientes con otras formas de compromiso leucémico activo del SNC-3, como enfermedad del parénquima del SNC u ocular, compromiso de los nervios craneales o enfermedad leptomeníngea significativa, no son elegibles. Sin embargo, estos pacientes con otras formas de afectación leucémica del SNC-3 (afección no relacionada con el LCR) son elegibles si existe evidencia documentada de estabilización de la enfermedad durante al menos 3 meses antes de la infusión de CTL019. Los pacientes no deben tener toxicidad neurológica aguda/continua > Grado 1, con la excepción de antecedentes de convulsiones controladas o déficits neurológicos fijos que se han mantenido estables/mejorando durante los últimos 3 meses.

Criterios de exclusión Recaída aislada de enfermedad extramedular. Síndromes genéticos concomitantes asociados con estados de insuficiencia de la médula ósea: anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido. No se excluirán pacientes con Síndrome de Down.

Pacientes con linfoma/leucemia de Burkitt (es decir, pacientes con LLA de células B maduras, leucemia con inmunoglobulina de superficie de células B (sIg) positiva y LLA con positividad restringida kappa o lambda, con morfología FAB L3 y/o una translocación MYC).

Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma in situ de piel o cuello uterino tratado con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa.

Tratamiento previo con cualquier producto de terapia génica. Tratamiento previo con cualquier terapia anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19, excepto para pacientes pretratados con blinatumomab Hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa (prueba dentro de las 8 semanas posteriores a la detección), o cualquier infección en la selección Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) dentro de las 8 semanas posteriores a la selección. Presencia de EICH aguda o crónica extensa de grado 2 a 4. Infección bacteriana, vírica o fúngica aguda no controlada que pone en peligro la vida en la selección Medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección. Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante un período de 1 año después de la infusión de CTL019.

Se excluyen los siguientes medicamentos:

1. Esteroides: Las dosis sistémicas terapéuticas de esteroides deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019.
2. Terapia celular alogénica: cualquier infusión de linfocitos de donantes debe completarse > 6 semanas antes de la infusión de CTL019.
3. Terapias de GVHD: Cualquier fármaco sistémico usado para GVHD debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019 para confirmar que no se observa recurrencia de GVHD.

4. Quimioterapia:

   • Los TKI y la hidroxiurea deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019.
   • debe suspenderse > 1 semana antes de la infusión de CTL019: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, arabinósido de citosina < 100 mg/m2/día, asparaginasa (no pegilada).
   • debe interrumpirse > 2 semanas antes de la infusión de CTL019: quimioterapia de rescate (p. clofarabina, arabinósido de citosina > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2).
   • La asparaginasa pegilada debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CTL019.
5. Profilaxis de enfermedades del SNC: El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CTL019 (p. metotrexato intratecal).

6. Radioterapia

   • El sitio de radiación fuera del SNC debe completarse > 2 semanas antes de la infusión de CTL019.
   • La radiación dirigida al SNC debe completarse > 8 semanas antes de la infusión de CTL019.
7. Anticuerpos anti-células T: Administración de cualquier anticuerpo lítico o tóxico de linfocitos T (p. alemtuzumab) dentro de las 8 semanas anteriores a CTL019 está prohibido. Puede aplicarse otra inclusión/exclusión definida por el protocolo.