Fáze III B u akutní lymfoblastické leukémie

Kritéria pro zařazení:

Recidivující nebo refrakterní B-buněčná ALL u pediatrických nebo mladých dospělých pacientů:

1. Druhý nebo větší relaps kostní dřeně.
2. Jakýkoli relaps kostní dřeně po alogenní SCT a musí být ≥ 4 měsíce od SCT v době infuze CTL019 NEBO
3. Primárně refrakterní, jak je definováno nedosažením CR po 2 cyklech standardního režimu chemoterapie nebo chemorefrakterní, jak je definováno nedosažením CR po 1 cyklu standardní chemoterapie pro relabující leukémii NEBO
4. Pacienti s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) jsou způsobilí, pokud netolerují nebo selhali 2 linie léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) nebo pokud je léčba TKI kontraindikována NEBO
5. Nevhodné pro alogenní SCT

U relabujících pacientů byla exprese tumoru CD19 prokázána v kostní dřeni nebo periferní krvi průtokovou cytometrií do 3 měsíců od vstupu do programu. U relabujících nebo refrakterních pacientů dříve léčených blinatumomabem musí být exprese tumoru CD19 prokázána (pomocí průtokové cytometrie) při screeningu.

Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

1. Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto: Maximální sérový kreatinin (mg/dl). Věk Muž Žena: do < 2 let 0,6 0,6; do < 6 let 0,8 0,8; 6 až < 10 let 1,0 1,0; 10 až < 13 let 1,2 1,2; 13 až < 16 let 1,5 1,4; ≥ 16 let 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5násobek horní hranice normálu (ULN) pro věk.
3. Bilirubin < 2,0 mg/dl.
4. Minimální úroveň plicní rezervy definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxygenace > 91 % na vzduchu v místnosti.
5. Zkrácená frakce levé komory ≥ 28 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce levé komory ≥ 45 % podle echokardiogramu nebo MUGA (Multiple Abtake Gated Acquisition).

Předpokládaná délka života > 12 týdnů.

Věk méně než 26 let v době screeningu.

Karnofsky (věk ≥ 16 let) nebo Lansky (věk < 16 let) výkonnostní stav ≥ 50 při screeningu.

Mohou být zahrnuti pacienti dříve léčení blinatumomabem, kteří mají detekovatelnou leukémii a dokumentovanou expresi CD19+ (pomocí průtokové cytometrie) a potvrzenou nepřítomnost leukemických blastů CD19- při screeningu. V tomto případě musí od poslední dávky blinatumomabu do zahájení leukaferézy trvat alespoň 1 týdenní vymývací období. Pacienti dříve léčení blinatumomabem bez detekovatelné MRD (tj. MRD negativní prokázaná leukemickými blasty < 0,01 %) bude vyloučena.

Musí mít produkt leukaferézy nemobilizovaných buněk přijatý a přijatý výrobním místem.

Pacienti s aktivní leukémií CNS definovanou pouze jako CNS-3 podle nálezů CSF jsou způsobilí, ale bude jim infuze CTL019 odložena, dokud se onemocnění CNS nezredukuje na CNS-1 nebo CNS-2 podle nálezů CSF. Pacienti s jinými formami aktivního leukemického postižení CNS-3, jako je parenchymální nebo oční onemocnění CNS, postižení hlavových nervů nebo významné leptomeningeální onemocnění, nejsou způsobilí. Takoví pacienti s jinými formami leukemického postižení CNS-3 (nepostižení CSF) jsou však vhodní, pokud existuje dokumentovaný důkaz stabilizace onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců před infuzí CTL019. Pacienti nesmí mít žádnou akutní/přetrvávající neurologickou toxicitu > stupeň 1 s výjimkou anamnézy kontrolovaných záchvatů nebo fixovaných neurologických deficitů, které byly stabilní/zlepšující se během posledních 3 měsíců.

Kritéria vyloučení Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění. Současné genetické syndromy spojené se stavy selhání kostní dřeně: Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně. Pacienti s Downovým syndromem nebudou vyloučeni.

Pacienti s Burkittovým lymfomem/leukémií (tj. pacienti se zralou B-buněčnou ALL, leukémií s B-buněčným povrchovým imunoglobulinem (sIg) pozitivním a kappa nebo lambda omezenou pozitivitou ALL, s morfologií FAB L3 a/nebo translokací MYC).

Předchozí malignita, kromě karcinomu in situ kůže nebo děložního čípku léčeného s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění.

Předchozí léčba jakýmkoli produktem genové terapie. Předchozí léčba jakoukoli anti-CD19/anti-CD3 terapií nebo jakoukoli jinou anti-CD19 terapií, s výjimkou pacientů předléčených blinatumomabem Aktivní nebo latentní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C (test do 8 týdnů od screeningu) nebo jakákoliv nekontrolovaná infekce při screeningu pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) do 8 týdnů od screeningu. Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické GVHD stupně 2 až 4. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce při screeningu Investigativní léčivý přípravek během posledních 30 dnů před screeningem. Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku a všichni účastníci mužského pohlaví, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po dobu 1 roku po infuzi CTL019.

Následující léky jsou vyloučeny:

1. Steroidy: Terapeutické systémové dávky steroidů musí být ukončeny > 72 hodin před infuzí CTL019.
2. Alogenní buněčná terapie: Jakákoli infuze dárcovských lymfocytů musí být dokončena > 6 týdnů před infuzí CTL019.
3. Terapie GVHD: Jakýkoli systémový lék používaný pro GVHD musí být zastaven > 4 týdny před infuzí CTL019, aby se potvrdilo, že není pozorována recidiva GVHD.

4. Chemoterapie:

   • TKI a hydroxymočovina musí být zastaveny > 72 hodin před infuzí CTL019.
   • musí být ukončeno > 1 týden před infuzí CTL019: vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát < 25 mg/m2, cytosinarabinosid < 100 mg/m2/den, asparagináza (nepegylovaná).
   • musí být ukončeno > 2 týdny před infuzí CTL019: záchranná chemoterapie (např. klofarabin, cytosinarabinosid > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid, methotrexát ≥ 25 mg/m2).
   • Pegylovaná asparagináza musí být zastavena > 4 týdny před infuzí CTL019.
5. Profylaxe onemocnění CNS: Léčba profylaxe CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí CTL019 (např. intratekální methotrexát).

6. Radioterapie

   • Místo záření mimo CNS musí být dokončeno > 2 týdny před infuzí CTL019.
   • Radiace na CNS musí být dokončena > 8 týdnů před infuzí CTL019.
7. Protilátky proti T lymfocytům: Podávání jakékoli lytické nebo toxické protilátky T lymfocytů (např. alemtuzumab) během 8 týdnů před CTL019 je zakázáno Jiné zařazení/vyloučení definované protokolem