Fase III B nella leucemia linfoblastica acuta

Criterio di inclusione:

LLA a cellule B recidivante o refrattaria in pazienti pediatrici o giovani adulti:

1. Seconda o maggiore recidiva midollare.
2. Qualsiasi recidiva del midollo osseo dopo SCT allogenico e deve essere ≥ 4 mesi dal SCT al momento dell'infusione di CTL019 OPPURE
3. Refrattaria primaria come definita dal mancato raggiungimento di una CR dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard o chemiorefrattaria definita dal mancato raggiungimento di una CR dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per leucemia recidivante OPPURE
4. I pazienti con LLA con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito 2 linee di terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se la terapia con TKI è controindicata OPPURE
5. Non idoneo per SCT allogenico

Per i pazienti con recidiva, l'espressione del tumore CD19 è stata dimostrata nel midollo osseo o nel sangue periferico mediante citometria a flusso entro 3 mesi dall'ingresso nel programma.

Adeguata funzione d'organo definita come:

1. Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue: Creatinina sierica massima (mg/dL). Età Maschi Femmine: fino a < 2 anni 0,6 0,6; a < 6 anni 0,8 0,8; da 6 a < 10 anni 1,0 1,0; da 10 a < 13 anni 1,2 1,2; da 13 a < 16 anni 1,5 1,4; ≥ 16 anni 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età.
3. Bilirubina < 2,0 mg/dL.
4. Livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea di grado ≤ 1 e ossigenazione del polso > 91% in aria ambiente.
5. Frazione di accorciamento ventricolare sinistro ≥ 28% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% mediante ecocardiogramma o Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).

Aspettativa di vita > 12 settimane.

Età inferiore a 26 anni al momento dello screening.

Karnofsky (età ≥16 anni) o Lansky (età <16 anni) performance status ≥ 50 allo screening.

Possono essere inclusi pazienti precedentemente trattati con blinatumomab che presentano leucemia rilevabile ed espressione di CD19+ documentata (tramite citometria a flusso) e confermata assenza di blasti leucemici CD19 allo Screening. In questo caso, deve essere applicato un periodo di washout di almeno 1 settimana dall'ultima dose di blinatumomab all'inizio della leucaferesi. Pazienti precedentemente trattati con blinatumomab senza MRD rilevabile (es. MRD negativo dimostrato da blasti leucemici < 0,01%) sarà escluso.

Deve avere un prodotto di leucaferesi di cellule non mobilizzate ricevuto e accettato dal sito di produzione.

I pazienti con coinvolgimento attivo della leucemia del SNC definito come CNS-3 solo dai risultati del CSF sono ammissibili, ma la loro infusione di CTL019 sarà ritardata fino a quando la malattia del SNC non sarà ridotta a CNS-1 o CNS-2 dai risultati del CSF. I pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico attivo del SNC-3 come malattia parenchimale o oculare del SNC, coinvolgimento del nervo cranico o malattia leptomeningea significativa non sono ammissibili. Tuttavia, tali pazienti con altre forme di coinvolgimento leucemico del SNC-3 (coinvolgimento non CSF) sono ammissibili se vi è evidenza documentata di stabilizzazione della malattia per almeno 3 mesi prima dell'infusione di CTL019. I pazienti non devono presentare tossicità neurologica acuta/in corso > Grado 1 ad eccezione di una storia di convulsioni controllate o deficit neurologici fissi che sono stati stabili/in miglioramento negli ultimi 3 mesi.

Criteri di esclusione Recidiva isolata di malattia extramidollare. Sindromi genetiche concomitanti associate a stati di insufficienza del midollo osseo: anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome nota di insufficienza del midollo osseo. Non saranno esclusi i pazienti con sindrome di Down.

Pazienti con linfoma/leucemia di Burkitt (es. pazienti con LLA a cellule B mature, leucemia con immunoglobuline di superficie delle cellule B (sIg) positive e LLA con positività limitata kappa o lambda, con morfologia FAB L3 e/o traslocazione di MYC).

Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma in situ della pelle o della cervice trattati con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva.

Precedente trattamento con qualsiasi prodotto di terapia genica. Precedente trattamento con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19, ad eccezione dei pazienti pretrattati con blinatumomab Epatite B attiva o latente o epatite C attiva (test entro 8 settimane dallo screening) o qualsiasi trattamento non controllato infezione allo screening Test positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) entro 8 settimane dallo screening. Presenza di GVHD cronica acuta o estesa di grado da 2 a 4. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita allo screening Medicinale sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dello screening. Donne in gravidanza o che allattano. Donne in età fertile e tutti i partecipanti di sesso maschile, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci per un periodo di 1 anno dopo l'infusione di CTL019.

Sono esclusi i seguenti farmaci:

1. Steroidi: le dosi terapeutiche sistemiche di steroidi devono essere interrotte > 72 ore prima dell'infusione di CTL019.
2. Terapia cellulare allogenica: tutte le infusioni di linfociti del donatore devono essere completate > 6 settimane prima dell'infusione di CTL019.
3. Terapie per la GVHD: qualsiasi farmaco sistemico utilizzato per la GVHD deve essere interrotto > 4 settimane prima dell'infusione di CTL019 per confermare che non si osservano recidive di GVHD.

4. Chemioterapia:

   • I TKI e l'idrossiurea devono essere interrotti > 72 ore prima dell'infusione di CTL019.
   • deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CTL019: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, citosina arabinoside < 100 mg/m2/die, asparaginasi (non pegilata).
   • deve essere interrotto > 2 settimane prima dell'infusione di CTL019: chemioterapia di salvataggio (ad es. clofarabina, citosina arabinoside > 100 mg/m2, antracicline, ciclofosfamide, metotrexato ≥ 25 mg/m2).
   • L'asparaginasi pegilata deve essere interrotta > 4 settimane prima dell'infusione di CTL019.
5. Profilassi delle malattie del SNC: il trattamento di profilassi del SNC deve essere interrotto > 1 settimana prima dell'infusione di CTL019 (ad es. metotrexato intratecale).

6. Radioterapia

   • Il sito di radiazioni non CNS deve essere completato > 2 settimane prima dell'infusione di CTL019.
   • Le radiazioni dirette al sistema nervoso centrale devono essere completate > 8 settimane prima dell'infusione di CTL019.
7. Anticorpi anti-cellule T: somministrazione di qualsiasi anticorpo litico o tossico delle cellule T (ad es. alemtuzumab) entro 8 settimane prima di CTL019 è vietato Potrebbero applicarsi altre inclusioni/esclusioni definite dal protocollo