Fase III B i akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

Tilbagefaldende eller refraktær B-celle ALL hos pædiatriske eller unge voksne patienter:

1. Andet eller større tilbagefald af knoglemarv.
2. Ethvert tilbagefald af knoglemarv efter allogen SCT og skal være ≥ 4 måneder fra SCT på tidspunktet for CTL019-infusion ELLER
3. Primær refraktær som defineret ved ikke at opnå en CR efter 2 cyklusser af et standard kemoterapi regime eller kemorefraktær som defineret ved ikke at opnå en CR efter 1 cyklus med standard kemoterapi for recidiverende leukæmi ELLER
4. Patienter med Philadelphia-kromosompositive (Ph+) ALL er kvalificerede, hvis de er intolerante over for eller har fejlet 2 linjers tyrosinkinasehæmmer-behandling (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindiceret ELLER
5. Ikke berettiget til allogen SCT

For recidiverende patienter, CD19-tumorekspression påvist i knoglemarv eller perifert blod ved flowcytometri inden for 3 måneder efter programindtræden. For recidiverende eller refraktære patienter tidligere behandlet med blinatumomab, skal CD19-tumorekspression påvises (via flowcytometri) ved screening.

Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

1. En serumkreatinin baseret på alder/køn som følger: Maksimal serumkreatinin (mg/dL). Alder Mand Kvinde: til < 2 år 0,6 0,6; til < 6 år 0,8 0,8; 6 til < 10 år 1,0 1,0; 10 til < 13 år 1,2 1,2; 13 til < 16 år 1,5 1,4; ≥ 16 år 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5 gange den øvre grænse for normal (ULN) for alder.
3. Bilirubin < 2,0 mg/dL.
4. Minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og pulsiltning > 91 % på rumluft.
5. Venstre ventrikulær afkortningsfraktion ≥ 28 % ved ekkokardiogram eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 45 % ved ekkokardiogram eller Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).

Forventet levetid > 12 uger.

Alder under 26 på screeningstidspunktet.

Karnofsky (alder ≥16 år) eller Lansky (alder < 16 år) præstationsstatus ≥ 50 ved screening.

Patienter tidligere behandlet med blinatumomab, som har påviselig leukæmi og dokumenteret CD19+-ekspression (via flowcytometri) og bekræftet fravær af CD19-leukæmiske blaster ved screening kan inkluderes. I dette tilfælde skal der anvendes en udvaskningsperiode på mindst 1 uge fra sidste dosis blinatumomab til starten af ​​leukaferese. Patienter tidligere behandlet med blinatumomab uden påviselig MRD (dvs. MRD-negativ påvist ved leukæmi-blaster < 0,01 %) vil blive udelukket.

Skal have et leukafereseprodukt af ikke-mobiliserede celler modtaget og accepteret af fremstillingsstedet.

Patienter med aktiv CNS-leukæmi-involvering defineret som CNS-3 af CSF-fund er kun kvalificerede, men vil få deres CTL019-infusion forsinket, indtil CNS-sygdom er reduceret til CNS-1 eller CNS-2 af CSF-fund. Patienter med andre former for aktiv CNS-3-leukæmisk involvering såsom CNS parenkymal eller okulær sygdom, kranienervepåvirkning eller signifikant leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede. Sådanne patienter med andre former for CNS-3-leukæmisk involvering (ikke-CSF-involvering) er imidlertid berettigede, hvis der er dokumenteret tegn på sygdomsstabilisering i mindst 3 måneder før CTL019-infusion. Patienter må ikke have akut/igangværende neurologisk toksicitet > Grad 1 med undtagelse af en anamnese med kontrollerede anfald eller fikserede neurologiske mangler, der har været stabile/forbedrede i løbet af de seneste 3 måneder.

Eksklusionskriterier Isoleret ekstramedullær sygdomstilbagefald. Samtidige genetiske syndromer forbundet med knoglemarvssvigt tilstande: Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom. Patienter med Downs syndrom vil ikke blive udelukket.

Patienter med Burkitts lymfom/leukæmi (dvs. patienter med moden B-celle ALL, leukæmi med B-celleoverflade immunoglobulin (sIg) positiv og kappa eller lambda begrænset positivitet ALL, med FAB L3 morfologi og/eller en MYC translokation).

Tidligere malignitet, undtagen carcinom in situ af huden eller livmoderhalsen behandlet med helbredende hensigter og uden tegn på aktiv sygdom.

Forudgående behandling med ethvert genterapiprodukt. Tidligere behandling med enhver anti-CD19/anti-CD3-terapi eller enhver anden anti-CD19-terapi, undtagen for patienter, der er forbehandlet med blinatumomab Aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C (test inden for 8 uger efter screening) eller enhver ukontrolleret infektion ved screening Human immundefekt virus (HIV) positiv test inden for 8 uger efter screening. Tilstedeværelse af grad 2 til 4 akut eller omfattende kronisk GVHD. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion ved Screening Undersøgelseslægemiddel inden for de sidste 30 dage før screening. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige deltagere, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder i en periode på 1 år efter CTL019-infusionen.

Følgende medicin er udelukket:

1. Steroider: Terapeutiske systemiske doser af steroider skal stoppes > 72 timer før CTL019-infusion.
2. Allogen cellulær terapi: Enhver donorlymfocytinfusion skal afsluttes > 6 uger før CTL019-infusion.
3. GVHD-behandlinger: Ethvert systemisk lægemiddel, der anvendes til GVHD, skal stoppes > 4 uger før CTL019-infusion for at bekræfte, at GVHD-gentagelse ikke observeres.

4. Kemoterapi:

   • TKI'er og hydroxyurinstof skal stoppes > 72 timer før CTL019-infusion.
   • skal stoppes > 1 uge før CTL019-infusion: vincristin, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat < 25 mg/m2, cytosin arabinosid < 100 mg/m2/dag, asparaginase (ikke-pegyleret).
   • skal stoppes > 2 uger før CTL019-infusion: bjærgningskemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, anthracycliner, cyclophosphamid, methotrexat ≥ 25 mg/m2).
   • Pegyleret asparaginase skal stoppes > 4 uger før CTL019-infusion.
5. CNS-sygdomsprofylakse: CNS-profylaksebehandling skal stoppes > 1 uge før CTL019-infusion (f. intratekal methotrexat).

6. Strålebehandling

   • Ikke-CNS strålingssted skal afsluttes > 2 uger før CTL019-infusion.
   • CNS-rettet stråling skal afsluttes > 8 uger før CTL019-infusion.
7. Anti-T-celle-antistoffer: Administration af ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistof (f.eks. alemtuzumab) inden for 8 uger før CTL019 er forbudt. Anden protokoldefineret inklusion/udelukkelse kan være gældende