Fase III B na Leucemia Linfoblástica Aguda

Critério de inclusão:

LLA de células B recidivante ou refratária em pacientes pediátricos ou adultos jovens:

1. Segunda ou maior recidiva da medula óssea.
2. Qualquer recidiva da medula óssea após SCT alogênico e deve estar ≥ 4 meses desde o SCT no momento da infusão de CTL019 OU
3. Refratário primário, definido por não atingir CR após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão ou quimiorrefratário, definido por não atingir CR após 1 ciclo de quimioterapia padrão para leucemia recidivante OU
4. Pacientes com LLA positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) são elegíveis se forem intolerantes ou tiverem falhado em 2 linhas de terapia com inibidores de tirosina quinase (TKI), ou se a terapia com TKI for contraindicada OU
5. Inelegível para SCT alogênico

Para pacientes recidivantes, a expressão do tumor CD19 demonstrada na medula óssea ou no sangue periférico por citometria de fluxo dentro de 3 meses após a entrada no programa.

Função adequada do órgão definida como:

1. Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma: Creatinina sérica máxima (mg/dL). Idade Masculino Feminino: até < 2 anos 0,6 0,6; a < 6 anos 0,8 0,8; 6 a < 10 anos 1,0 1,0; 10 a < 13 anos 1,2 1,2; 13 a < 16 anos 1,5 1,4; ≥ 16 anos 1,7 1,4.
2. ALT ≤ 5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade.
3. Bilirrubina < 2,0 mg/dL.
4. Nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispnéia ≤ grau 1 e oxigenação de pulso > 91% em ar ambiente.
5. Fração de Encurtamento Ventricular Esquerdo ≥ 28% pelo ecocardiograma, ou Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥ 45% pelo ecocardiograma ou Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).

Expectativa de vida > 12 semanas.

Idade inferior a 26 anos no momento da triagem.

Karnofsky (idade ≥16 anos) ou Lansky (idade < 16 anos) performance status ≥ 50 na triagem.

Pacientes previamente tratados com blinatumomabe que apresentam leucemia detectável e expressão de CD19+ documentada (através de citometria de fluxo) e ausência confirmada de blastos leucêmicos CD19- na triagem podem ser incluídos. Neste caso, um período de washout de pelo menos 1 semana deve ser aplicado desde a última dose de blinatumomabe até o início da leucaférese. Pacientes previamente tratados com blinatumomabe sem MRD detectável (ou seja, MRD negativo demonstrado por blastos leucêmicos < 0,01%) será excluído.

Deve ter um produto de leucaférese de células não mobilizadas recebido e aceito pelo local de fabricação.

Os pacientes com envolvimento ativo de leucemia do SNC definido como CNS-3 apenas pelos achados do LCR são elegíveis, mas terão sua infusão de CTL019 atrasada até que a doença do SNC seja reduzida para CNS-1 ou CNS-2 pelos achados do LCR. Pacientes com outras formas de envolvimento leucêmico do SNC-3 ativo, como doença parenquimatosa ou ocular do SNC, envolvimento de nervos cranianos ou doença leptomeníngea significativa, não são elegíveis. No entanto, esses pacientes com outras formas de envolvimento leucêmico do SNC-3 (envolvimento sem CSF) são elegíveis se houver evidência documentada de estabilização da doença por pelo menos 3 meses antes da infusão de CTL019. Os pacientes não devem ter toxicidade neurológica aguda/contínua > Grau 1, com exceção de uma história de convulsões controladas ou déficits neurológicos fixos que se mantiveram estáveis/melhorando nos últimos 3 meses.

Critérios de exclusão Recidiva de doença extramedular isolada. Síndromes genéticas concomitantes associadas a estados de insuficiência da medula óssea: anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea. Pacientes com Síndrome de Down não serão excluídos.

Pacientes com linfoma/leucemia de Burkitt (i.e. pacientes com LLA de células B maduras, leucemia com imunoglobulina de superfície de células B (sIg) positiva e positividade restrita kappa ou lambda, com morfologia FAB L3 e/ou uma translocação MYC).

Malignidade anterior, exceto carcinoma in situ da pele ou colo do útero tratado com intenção curativa e sem evidência de doença ativa.

Tratamento prévio com qualquer produto de terapia genética. Tratamento prévio com qualquer terapia anti-CD19/anti-CD3, ou qualquer outra terapia anti-CD19, exceto para pacientes pré-tratados com blinatumomabe Hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa (teste dentro de 8 semanas após a triagem), ou qualquer doença não controlada infecção na triagem Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) dentro de 8 semanas após a triagem. Presença de DECH crônica aguda ou extensa de grau 2 a 4. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida no medicamento experimental de triagem nos últimos 30 dias antes da triagem. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar e todos os participantes do sexo masculino, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes por um período de 1 ano após a infusão de CTL019.

Estão excluídos os seguintes medicamentos:

1. Esteróides: As doses sistêmicas terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas > 72 horas antes da infusão de CTL019.
2. Terapia celular alogênica: Quaisquer infusões de linfócitos de doadores devem ser concluídas > 6 semanas antes da infusão de CTL019.
3. Terapias de GVHD: Qualquer medicamento sistêmico usado para GVHD deve ser interrompido > 4 semanas antes da infusão de CTL019 para confirmar que a recorrência de GVHD não é observada.

4. Quimioterapia:

   • TKIs e hidroxiureia devem ser interrompidos > 72 horas antes da infusão de CTL019.
   • deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CTL019: vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato < 25 mg/m2, citosina arabinosídeo < 100 mg/m2/dia, asparaginase (não peguilada).
   • deve ser interrompido > 2 semanas antes da infusão de CTL019: quimioterapia de resgate (por exemplo, clofarabina, citosina arabinósido > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2).
   • A asparaginase peguilada deve ser interrompida > 4 semanas antes da infusão de CTL019.
5. Profilaxia da doença do SNC: o tratamento profilático do SNC deve ser interrompido > 1 semana antes da infusão de CTL019 (por exemplo, metotrexato intratecal).

6. Radioterapia

   • O local de radiação fora do SNC deve ser concluído > 2 semanas antes da infusão de CTL019.
   • A radiação dirigida ao SNC deve ser concluída > 8 semanas antes da infusão de CTL019.
7. Anticorpos anticélulas T: Administração de qualquer anticorpo lítico ou tóxico de células T (p. alemtuzumabe) dentro de 8 semanas antes de CTL019 é proibido Outras inclusões/exclusões definidas pelo protocolo podem ser aplicadas