Fase III B bij acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

Recidiverende of refractaire B-cel ALL bij pediatrische of jongvolwassen patiënten:

1. Tweede of grotere beenmergterugval.
2. Elke beenmergterugval na allogene SCT en moet ≥ 4 maanden verwijderd zijn van SCT op het moment van CTL019-infusie OF
3. Primair refractair zoals gedefinieerd door geen CR te bereiken na 2 cycli van een standaard chemotherapieregime of chemorefractair zoals gedefinieerd door geen CR te bereiken na 1 cyclus van standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie OF
4. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) ALL komen in aanmerking als ze intolerant zijn voor of gefaald hebben bij 2 lijnen tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie, of als TKI-therapie gecontra-indiceerd is OF
5. Komt niet in aanmerking voor allogene SCT

Voor recidiverende patiënten, CD19-tumorexpressie aangetoond in beenmerg of perifeer bloed door middel van flowcytometrie binnen 3 maanden na aanvang van het programma. Voor recidiverende of refractaire patiënten die eerder zijn behandeld met blinatumomab, moet CD19-tumorexpressie worden aangetoond (via flowcytometrie) bij de screening.

Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

1. Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: Maximale serumcreatinine (mg/dL). Leeftijd Man Vrouw: tot < 2 jaar 0,6 0,6; tot < 6 jaar 0,8 0,8; 6 tot < 10 jaar 1,0 1,0; 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2; 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4; ≥ 16 jaar 1,7 1,4.
2. ALAT ≤ 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd.
3. Bilirubine < 2,0 mg/dL.
4. Minimum niveau van longreserve gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% op kamerlucht.
5. Linkerventrikelverkortingsfractie ≥ 28% op echocardiogram, of linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 45% op echocardiogram of Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA).

Levensverwachting > 12 weken.

Leeftijd jonger dan 26 op het moment van screening.

Karnofsky (leeftijd ≥ 16 jaar) of Lansky (leeftijd < 16 jaar) prestatiestatus ≥ 50 bij screening.

Patiënten die eerder met blinatumomab zijn behandeld en die detecteerbare leukemie en gedocumenteerde CD19+-expressie (via flowcytometrie) en bevestigde afwezigheid van CD19-leukemieblasten bij de screening hebben, kunnen worden opgenomen. In dit geval moet een wash-outperiode van ten minste 1 week worden toegepast vanaf de laatste dosis blinatumomab tot het begin van leukaferese. Patiënten die eerder zijn behandeld met blinatumomab zonder detecteerbare MRD (d.w.z. MRD-negatief aangetoond door leukemische blasten < 0,01%) wordt uitgesloten.

Moet een leukafereseproduct van niet-gemobiliseerde cellen hebben ontvangen en geaccepteerd door de productielocatie.

Patiënten met actieve betrokkenheid van CZS-leukemie, gedefinieerd als CNS-3 op basis van CSF-bevindingen, komen alleen in aanmerking, maar hun CTL019-infusie zal worden uitgesteld totdat CZS-ziekte is gereduceerd tot CNS-1 of CNS-2 op basis van CSF-bevindingen. Patiënten met andere vormen van actieve CZS-3-leukemische betrokkenheid, zoals CZS-parenchym- of oogziekte, hersenzenuwaantasting of significante leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking. Dergelijke patiënten met andere vormen van CNS-3-leukemiebetrokkenheid (niet-CSF-betrokkenheid) komen echter in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziektestabilisatie gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan CTL019-infusie. Patiënten mogen geen acute/aanhoudende neurologische toxiciteit > Graad 1 hebben, met uitzondering van een voorgeschiedenis van gecontroleerde aanvallen of gefixeerde neurologische stoornissen die de afgelopen 3 maanden stabiel zijn/verbeteren.

Uitsluitingscriteria Geïsoleerde terugval van extramedullaire ziekte. Gelijktijdige genetische syndromen geassocieerd met toestanden van beenmergfalen: Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of elk ander bekend beenmergfalensyndroom. Patiënten met het syndroom van Down worden niet uitgesloten.

Patiënten met Burkitt-lymfoom/leukemie (d.w.z. patiënten met rijpe B-cel ALL, leukemie met B-cel oppervlakte immunoglobuline (sIg) positief en kappa of lambda beperkte positiviteit ALL, met FAB L3 morfologie en/of een MYC translocatie).

Eerdere maligniteit, behalve carcinoom in situ van de huid of cervix behandeld met curatieve bedoelingen en zonder bewijs van actieve ziekte.

Voorafgaande behandeling met een gentherapieproduct. Voorafgaande behandeling met een anti-CD19/anti-CD3-therapie of een andere anti-CD19-therapie, behalve voor patiënten die voorbehandeld zijn met blinatumomab Actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C (test binnen 8 weken na screening), of een ongecontroleerde infectie bij screening Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positieve test binnen 8 weken na screening. Aanwezigheid van graad 2 tot 4 acute of uitgebreide chronische GVHD. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie bij screening Geneesmiddel voor onderzoek binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannelijke deelnemers, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende een periode van 1 jaar na de CTL019-infusie.

De volgende medicijnen zijn uitgesloten:

1. Steroïden: Therapeutische systemische doses steroïden moeten > 72 uur voorafgaand aan de CTL019-infusie worden gestopt.
2. Allogene cellulaire therapie: Alle infusies met donorlymfocyten moeten > 6 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie voltooid zijn.
3. GVHD-therapieën: Elk systemisch geneesmiddel dat voor GVHD wordt gebruikt, moet > 4 weken voorafgaand aan de CTL019-infusie worden gestopt om te bevestigen dat er geen GVHD-recidief wordt waargenomen.

4. Chemotherapie:

   • TKI's en hydroxyureum moeten > 72 uur vóór de CTL019-infusie worden gestopt.
   • moet worden gestopt > 1 week voorafgaand aan CTL019-infusie: vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat < 25 mg/m2, cytosine arabinoside < 100 mg/m2/dag, asparaginase (niet-gepegyleerd).
   • moet worden gestopt > 2 weken voorafgaand aan CTL019-infusie: salvage-chemotherapie (bijv. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclofosfamide, methotrexaat ≥ 25 mg/m2).
   • Gepegyleerde asparaginase moet > 4 weken vóór de CTL019-infusie worden gestopt.
5. Profylaxe van CZS-ziekte: Behandeling met CZS-profylaxe moet > 1 week voorafgaand aan CTL019-infusie worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat).

6. Radiotherapie

   • Niet-CZS-plaats van bestraling moet > 2 weken voorafgaand aan CTL019-infusie voltooid zijn.
   • CZS-gerichte bestraling moet > 8 weken voorafgaand aan CTL019-infusie voltooid zijn.
7. Anti-T-cel-antilichamen: Toediening van elk T-cellytisch of toxisch antilichaam (bijv. alemtuzumab) binnen 8 weken voorafgaand aan CTL019 is verboden Andere protocol-gedefinieerde opname/uitsluiting kan van toepassing zijn