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急性リンパ芽球性白血病におけるフェーズ III B

2021年6月30日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

再発・難治性の小児・若年成人急性リンパ芽球性白血病患者を対象としたCTL019による第IIIb相試験

これは、r/r B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の小児/若年成人患者における CTL019 の安全性と有効性を判断するための、単群、非盲検、多施設、第 III 相 B 試験です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

これは単群の多施設第 IIIb 相試験であり、r/r B 細胞性 ALL の小児/若年成人患者に CTL019 による治療を受ける機会を提供しました。 この研究の主な目的は、CTL019 注入後 12 か月までの CTL019 の安全性を評価することでした。 この研究は、すべての患者に対して次の一連の段階を経ていました。 研究の終了 (EOS) は、最後の患者の最後の訪問、つまり最後の患者の 12 か月目の評価、または時期尚早の中止の時間として定義されました。 この研究では、CTL019注入後最大12か月間、すべての患者が追跡されました。

研究の種類

介入

入学 (実際)

69

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イタリア
    • MB
      • Monza、MB、イタリア、20900
        • Novartis Investigative Site
  • オーストリア
      • Wien、オーストリア、A 1090
        • Novartis Investigative Site
  • カナダ
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal、Quebec、カナダ、H3T 1C5
        • Novartis Investigative Site
  • スペイン
    • Barcelona
      • Esplugues de Llobregat、Barcelona、スペイン、08950
        • Novartis Investigative Site
  • ドイツ
      • Frankfurt、ドイツ、60590
        • Novartis Investigative Site
  • ノルウェー
      • Oslo、ノルウェー、0424
        • Novartis Investigative Site
  • フランス
      • Paris Cedex、フランス、75019
        • Novartis Investigative Site
      • Paris Cedex 10、フランス、75475
        • Novartis Investigative Site
  • ベルギー
      • Gent、ベルギー、9000
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Kyoto、日本、606 8507
        • Novartis Investigative Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

25年歳未満 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

小児または若年成人患者における再発または難治性のB細胞ALL：

  1. 2回目以降の骨髄再発。
  2. -同種SCT後の骨髄再発はなく、CTL019注入時にSCTから4か月以上である必要があります または
  3. -標準化学療法レジメンの2サイクル後にCRを達成しないことによって定義される一次難治性または再発性白血病に対する標準化学療法の1サイクル後にCRを達成しないことによって定義される化学療法抵抗性または
  4. -フィラデルフィア染色体陽性（Ph +）ALLの患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法の2ラインに不耐性または失敗した場合、またはTKI療法が禁忌である場合に適格です または
  5. 同種SCTに不適格

再発患者の場合、プログラム登録から 3 か月以内にフローサイトメトリーにより骨髄または末梢血で CD19 腫瘍発現が示されている。

次のように定義された適切な臓器機能:

  1. 年齢/性別に基づく血清クレアチニン: 最大血清クレアチニン (mg/dL)。 年齢 男性 女性: 2歳未満 0.6 0.6; 6歳未満 0.8 0.8; 6 年から 10 年未満 1.0 1.0; 10歳から13歳未満 1.2 1.2; 13歳から16歳未満 1.5 1.4; 16歳以上 1.7 1.4。
  2. -年齢の正常上限（ULN）の5倍以下のALT。
  3. ビリルビン < 2.0 mg/dL。
  4. -グレード1以下として定義される肺予備能の最小レベルおよび室内空気でのパルス酸素化> 91％。
  5. -心エコー検査による左室短縮率≧28％、または心エコー検査または多重取り込みゲート取得（MUGA）による左室駆出率≧45％。

平均余命 > 12 週間。

審査時の年齢が26歳未満。

-カルノフスキー（16歳以上）またはランスキー（16歳未満）のスクリーニング時のパフォーマンスステータスが50以上。

以前にブリナツモマブで治療され、白血病が検出され、CD19+ 発現が記録され（フローサイトメトリーを介して）、スクリーニング時に CD19- 白血病芽球が存在しないことが確認された患者が含まれる場合があります。 この場合、ブリナツモマブの最後の投与から白血球除去療法の開始まで、少なくとも 1 週間のウォッシュアウト期間を適用する必要があります。 -以前にブリナツモマブで治療され、MRDが検出されなかった患者（すなわち、 白血病芽球によって示されるMRD陰性<0.01％）は除外されます。

非動員細胞の白血球アフェレーシス製品を受け取り、製造現場で承認されている必要があります。

CSF 所見により CNS-3 と定義された活動性 CNS 白血病の関与を有する患者のみが適格ですが、CSF 所見により CNS 疾患が CNS-1 または CNS-2 に減少するまで CTL019 注入は延期されます。 -CNS実質または眼疾患、脳神経の関与、または重大な軟髄膜疾患など、他の形態の活動性CNS-3白血病関与のある患者は適格ではありません。 ただし、CTL019 注入前の少なくとも 3 か月間の疾患安定化の証拠が文書化されている場合、他の形態の CNS-3 白血病関与 (非 CSF 関与) を有する患者は適格です。 -患者は、制御された発作または固定された神経学的欠損の病歴を除いて、グレード1を超える急性/進行中の神経毒性を持っていてはなりません過去3か月間安定/改善しています。

除外基準 孤立した髄外疾患の再発。 骨髄不全状態に関連する付随する遺伝的症候群: ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の既知の骨髄不全症候群。 ダウン症の患者は除外されません。

バーキットリンパ腫/白血病の患者 (すなわち、 成熟B細胞ALL、B細胞表面免疫グロブリン（sIg）陽性の白血病およびカッパまたはラムダ制限陽性ALLの患者、FAB L3形態および/またはMYC転座を伴う患者）。

-治癒目的で治療され、活動性疾患の証拠がない皮膚または子宮頸部の上皮内癌を除く、以前の悪性腫瘍。

-遺伝子治療製品による以前の治療。 -抗CD19 /抗CD3療法、または他の抗CD19療法による以前の治療、ブリナツモマブで前治療された患者を除く アクティブまたは潜在的なB型肝炎またはアクティブなC型肝炎（スクリーニングから8週間以内のテスト）、または制御されていないスクリーニング時の感染 スクリーニングから8週間以内のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性検査。 -グレード2から4の急性または広範な慢性GVHDの存在。 -スクリーニングで制御されていない急性の生命を脅かす細菌、ウイルス、または真菌感染症 スクリーニング前の過去30日以内の治験薬。 -妊娠中または授乳中の女性。CTL019注入後1年間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、出産の可能性のある女性およびすべての男性参加者。

以下の医薬品は除外されます。

  1. ステロイド：ステロイドの治療的全身投与は、CTL019 注入の 72 時間以上前に中止する必要があります。
  2. 同種細胞療法：ドナーリンパ球注入は、CTL019注入の6週間以上前に完了する必要があります。
  3. GVHD 療法: GVHD に使用される全身薬は、CTL019 注入の 4 週間以上前に中止して、GVHD の再発が観察されないことを確認する必要があります。

  4. 化学療法:

    • TKI とヒドロキシ尿素は、CTL019 注入の 72 時間以上前に中止する必要があります。
    • CTL019 注入の 1 週間以上前に中止する必要があります: ビンクリスチン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、メトトレキサート < 25 mg/m2、シトシンアラビノシド < 100 mg/m2/日、アスパラギナーゼ (非ペグ化)。
    • CTL019 注入の 2 週間以上前に中止する必要があります: サルベージ化学療法 (例: クロファラビン、シトシンアラビノシド > 100 mg/m2、アントラサイクリン、シクロホスファミド、メトトレキサート ≥ 25 mg/m2)。
    • ペグ化アスパラギナーゼは、CTL019 注入の 4 週間以上前に中止する必要があります。
  5. CNS 疾患の予防: CNS 予防治療は、CTL019 注入の 1 週間以上前に中止する必要があります (例: 髄腔内メトトレキサート）。

  6. 放射線治療

    • -放射線の非CNS部位は、CTL019注入の2週間以上前に完了する必要があります。
    • 中枢神経系への放射線照射は、CTL019 注入の 8 週間以上前に完了する必要があります。
  7. 抗 T 細胞抗体: T 細胞溶解性または毒性抗体の投与 (例: alemtuzumab) CTL019 の 8 週間前までは禁止されています。他のプロトコルで定義された包含/除外が適用される場合があります

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：CTL019
CTL019 形質導入 T 細胞は、体重 1 kg あたり 0.2 ～ 5.0 × 10^6 個の自己 CTL019 形質導入生存 T 細胞 (≤ 50 kg の患者の場合) および 0.1 ～ 2.5 × 10^8 CTL019 形質導入生存 T 細胞 (患者の場合) の単回投与として投与されました。患者 > 50 kg)
生物学的：CTL019
CTL019 形質導入 T 細胞は、体重 1 kg あたり 0.2 ～ 5.0 × 10^6 個の自己 CTL019 形質導入生存 T 細胞 (≤ 50 kg の患者の場合) および 0.1 ～ 2.5 × 10^8 CTL019 形質導入生存 T 細胞 (患者の場合) の単回投与として投与されました。患者 > 50 kg)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
治療中に発生した有害事象（TEAE）のある参加者の数
時間枠：CTL019の注入から研究終了まで、最大12か月
CTL019 注入から研究終了まで、最大 12 か月間、治療で発生した有害事象が収集されました。
CTL019の注入から研究終了まで、最大12か月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全体の寛解率 (ORR)
時間枠：CTL019注入から6ヶ月目まで
ORR は、完全寛解 (CR) または不完全な血球数回復 (CRi) を伴う CR の最良の全体的な疾患反応を持つ参加者の割合として定義されます。 6.
CTL019注入から6ヶ月目まで
幹細胞移植 (SCT) なしで 6 か月目に CR または CRi を達成した参加者の数
時間枠：月 6
CTL019 注入と 6 か月目の反応評価の間に幹細胞移植なしで 6 か月目に CR または CRi を達成した参加者の割合
月 6
CR または CRi を達成し、6 か月目の評価前に寛解中に幹細胞移植 (SCT) に進んだ参加者の数
時間枠：CTL019注入から6ヶ月目まで
CR または CRi を達成し、6 か月目の反応評価前の寛解中に幹細胞移植に進んだ参加者の割合。
CTL019注入から6ヶ月目まで
応答期間 (DOR)
時間枠：実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大14.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
DOR は、CR または CRi の反応基準が CTL019 注入後に最初に満たされた日から、急性リンパ芽球性白血病 (ALL) による再発または死亡のいずれか早い方の日までの寛解期間です。
実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大14.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
無再発生存（RFS）
時間枠：実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大14.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
ＲＦＳは、ＣＴＬ０１９注入後に最初に生じたＣＲまたはＣＲｉの達成から、ＣＲまたはＣＲｉ中の何らかの原因による再発または死亡までの時間によって測定される。
実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大14.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
イベントフリーサバイバル（EFS）
時間枠：実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大15.1か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
EFS は、CTL019 の注入日から死亡、再発、または治療失敗のいずれか早い日までの時間です。
実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大15.1か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
全生存期間 (OS)
時間枠：実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大24.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
OSは、CTL019の注入日から何らかの理由による死亡日までの時間です
実際に報告された時間枠：CTL019注入後最大24.4か月（プロトコルごとに計画されたフォローアップ期間は、CTL019注入後わずか12か月でした）
28日目にCRまたはCRiを達成した参加者の数
時間枠：28日目
CTL019注入後28日目にCRまたはCRiを達成した参加者の割合。
28日目
28日目にCRまたはCRiを達成した参加者の数（ベースライン骨髄腫瘍負荷別）
時間枠：28日目
ベースラインの骨髄腫瘍量による、CTL019注入後28日目にCRまたはCRiを達成した参加者の割合。
28日目
CTL019注入後28日目のフローサイトメトリーによる骨髄最小残存疾患（MRD）の状態
時間枠：登録/化学療法前および28日目
ALL における MRD とは、従来の形態学的方法を使用した検出閾値未満の白血病細胞の存在を指します。 MRD 評価に最もよく使用される方法には、異常な免疫表現型を検出するためのマルチカラー フローサイトメトリーや、免疫グロブリン重鎖遺伝子および/または T 細胞受容体遺伝子または融合転写産物 (例: BCR-ABL (フィラデルフィア染色体))。 結果には、治療前、治療後 28 日目、および局所評価 (フローサイトメトリー) による HSCT 前の MRD 定性的結果 (陽性/陰性) の記述的要約が含まれます。
登録/化学療法前および28日目
CTL019 注入後 28 日目の qPCR による骨髄最小残存疾患 (MRD) ステータス
時間枠：登録/化学療法前および28日目
ALL における MRD とは、従来の形態学的方法を使用した検出閾値未満の白血病細胞の存在を指します。 MRD 評価に最もよく使用される方法には、異常な免疫表現型を検出するためのマルチカラー フローサイトメトリーや、免疫グロブリン重鎖遺伝子および/または T 細胞受容体遺伝子または融合転写産物 (例: BCR-ABL (フィラデルフィア染色体))。 結果には、治療前、治療後 28 日目、局所評価 (qPCR) による HSCT 前の MRD 定性的結果 (陽性/陰性) の記述的要約が含まれます。
登録/化学療法前および28日目
CTL019に対する免疫原性の発生率 - 体液性免疫原性
時間枠：ベースライン、14日目、28日目、3ヶ月目、6ヶ月目、12ヶ月目
体液性免疫原性の評価には、治療による免疫原性の発生率を調べるために、既存（治療前）および治療後の抗CTL019抗体の評価が含まれていました。
ベースライン、14日目、28日目、3ヶ月目、6ヶ月目、12ヶ月目
CTL019に対する免疫原性の発生率 - 細胞免疫原性
時間枠：ベースライン、14日目、28日目、3ヶ月目、6ヶ月目、12ヶ月目
細胞免疫原性評価には、CTL019 に特異的な CD4+ および CD8+ T 細胞のパーセンテージが含まれていました。
ベースライン、14日目、28日目、3ヶ月目、6ヶ月目、12ヶ月目
AUC0-28d: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目
QPCRで測定した、単回投与後0時間から28日目までの単回投与後の末梢血中のCTL019の濃度-時間曲線下面積。
1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目
AUC0-84d: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目、84日目
QPCRによって測定された、単回用量投与後0時間から84日目までの単回用量投与後の末梢血中のCTL019の濃度-時間曲線下面積。
1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目、84日目
Cmax: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
単回投与後の末梢血薬物濃度の最大値（ピーク）
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
Clast: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
単回投与後の末梢血薬物濃度で最後に観察されます。
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
Tmax: qPCR による CTL019 の PK パラメータ
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
単回投与後、末梢血中の薬物濃度が最大（ピーク）に達するまでの時間。
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
T1/2: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
末梢血中の半対数濃度-時間曲線 (日) の消失相勾配に関連する半減期。
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
Tlast: qPCRによるCTL019のPKパラメータ
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
単回投与後、末梢血で最後に観測された定量可能な濃度に到達するまでの時間。
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目
最大サイトカイン放出症候群（CRS）グレードによるAUC0-28d
時間枠：1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目

qPCRで測定した、単回投与後の0時から28日目までのAUC0-28d。 PK の結果は、最大ペン グレーディング スケール (グレード 1 から 4) によって提示されました。

  1. - 軽度の反応
  2. - 適度な反応
  3. - より深刻な反応
  4. - 生命を脅かす合併症
1日目 注入後10分、4日目、7日目、11日目、14日目、28日目
最大サイトカイン放出症候群（CRS）グレードによるCmax
時間枠：1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目

単回投与後の末梢血中薬物濃度の最大値（ピーク）。 PK の結果は、最大ペン グレーディング スケール (グレード 1 から 4) によって提示されました。

  1. - 軽度の反応
  2. - 適度な反応
  3. - より深刻な反応
  4. - 生命を脅かす合併症
1 日目 注入後 10 分、4 日目、7 日目、11 日目、14 日目、28 日目、3 月目、6 月目、9 月目、12 月目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Novartis Pharmaceuticals

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年4月24日

一次修了 (実際)

2020年10月13日

研究の完了 (実際)

2020年10月13日

試験登録日

最初に提出

2017年4月13日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年4月19日

最初の投稿 (実際)

2017年4月21日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年7月21日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年6月30日

最終確認日

2021年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CCTL019B2001X
  • 2016-001991-31 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

ノバルティスは、適格な外部研究者との共有、患者レベルのデータへのアクセス、適格な研究からの臨床文書の裏付けに取り組んでいます。 これらの要求は、科学的メリットに基づいて、独立した審査委員会によって審査および承認されます。 提供されるすべてのデータは、適用される法律および規制に沿って、治験に参加した患者のプライバシーを尊重するために匿名化されています。

この試験データの入手可能性は、www.clinicalstudydatarequest.com に記載されている基準とプロセスに従っています。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

はい

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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