评估术前 BYL719 治疗对头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 生物标志物调节作用的机会之窗研究

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的头颈部鳞状细胞癌。
• 患者必须符合通过手术切除进行治愈性治疗的资格
• 根据 RECIST 1.1 标准，通过使用卡尺进行临床检查，患者患有可测量的疾病，测量结果为 10 毫米或以上。 卡尺检查必须在注册后 1 周内进行。
• 患者能够吞咽并维持口服药物
• 如果治疗在 BYL719 治疗开始日期前 ≥12 周完成，则允许先前的全身治疗和/或放射治疗。
• 年龄≥18岁。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件，并能够遵守方案要求。
• ECOG 表现状态 ≤ 2（卡诺夫斯基≥60%）。 参见附录 A。
• 预期寿命大于6个月。

• 患者必须在开始治疗后 2 周内达到足够的器官和骨髓功能，定义如下：

  1. 白细胞≥3.0×109/L
  2. 血红蛋白 > 90 克/升
  3. 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L
  4. 血小板≥100×109/L
  5. 总胆红素 ≤ 1.5 x 机构正常上限
  6. AST(SGOT) 和 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限
  7. 肌酐 ≤ 1.5 x 机构正常上限 或 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于机构正常值的患者。
  8. 印度卢比≤1.5
  9. 随机血浆葡萄糖 ≤ 200 mg/dl 或 ≤ 11.1 mmol/L
• 有生育能力的女性在筛选时妊娠试验必须呈阴性，并同意在给药期间以及研究治疗最终剂量后 8 周内使用高效避孕方法（宫内节育器或节育或禁欲屏障方法）。 激素避孕药可能受细胞色素 P450 的影响，因此被认为对本研究无效。
• 男性在服用研究药物期间以及服用最后一剂研究药物后 4 周内性交时必须使用安全套。 除了避免在服用研究药物期间怀孕的孩子面临潜在风险之外，使用安全套还可以防止通过精液输送研究药物。

• 研究研究者已审查了患者的药物清单，如果患者正在服用以下任何一种药物，则已采取适当的措施：

  1. 已知为 CYP34A 或 CYP2C8 同工酶中度或强抑制剂或诱导剂的药物
  2. 由 CYP450 代谢的药物（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9 和 CYP2C19）
  3. BCRP抑制剂
  4. 可能改变胃肠道 pH 值的药物。
  5. 已知有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室速 (TdP) 风险的药物
  6. 华法林和香豆素衍生物
  7. 草药

排除标准：

• 已知患有远处转移疾病的患者
• 先前接受过 BYL719 或在 30 天内接受过任何其他研究药物的患者。
• 需要胰岛素的糖尿病患者或有记录的类固醇诱发糖尿病的患者
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 BYL719 的吸收（例如， 溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 开始研究治疗前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外
• 患者对任何药物或代谢物或与 BYL719 类似的化学类别有过敏史
• 患者目前正在接受全身性皮质类固醇治疗，或在开始 BYL719 治疗前 2 周内已接受全身性皮质类固醇治疗，或尚未从此类治疗的副作用中完全恢复
• 目前正在接受已知为同工酶 CYP34A 或 CYP2C8 中度或强度抑制剂或诱导剂的药物治疗的患者。 患者必须在研究治疗开始前至少 1 周停用所有此类药物。 允许在治疗开始前换用不同的药物。 请参阅附录 B，了解强效和中效 CYP34A 和 CYP2CA 诱导剂和抑制剂的列表。

由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；医学参考文本，例如《医师案头参考》也可能提供此信息

• 接受药物治疗的患者已知存在延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室速 (TdP) 的风险，并且在开始研究治疗之前不能停止治疗或改用其他药物。 请参阅附录 B 表 2。
• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂进行治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗
• 在研究药物开始后 1 周内和研究期间接受过减毒活疫苗的患者。 患者还应避免与接受过减毒活疫苗的其他人密切接触。 减毒活疫苗的例子包括鼻内流感疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、卡介苗疫苗、黄热病疫苗、水痘疫苗和TY21a伤寒疫苗。
• 根据治疗医生的判断，不利于患者参与的不受控制的并发疾病或医疗状况包括但不限于：活动性或不受控制的感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受控制的高血压、间质性肺疾病等）

• 患者有以下任何心脏异常：

  1. 有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）、有记录的心肌病
  2. 已知左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  3. 入组前 6 个月内发生心肌梗死
  4. 不稳定型心绞痛
  5. 严重的不受控制的心律失常
  6. 症状性心包炎
  7. 筛查心电图时 QTcF > 480 毫秒（使用 QTCF 公式）
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学呈阳性的患者。 由于与 BYL719 存在药代动力学相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 先前任何抗肿瘤治疗的相关副作用尚未恢复到 1 级或更好的患者（脱发、慢性稳定性神经病变或听力障碍除外）
• 在开始研究治疗前 14 天内接受过大手术的患者或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者。
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠被定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，并通过 hCG 实验室检测呈阳性 (> 5 mIU/mL) 确认。 如果 5-7 天后重复时 hCG 水平未显示预期的倍增，或者阴道超声已排除妊娠，则基线时 hCG 升高且被判断为与肿瘤相关的患者符合资格。

• 在 BYL719 治疗期间以及最终剂量 BYL719 后定义如下的持续时间内未采用高效避孕的患者：

  1. 性活跃的男性在服用药物期间以及最后一剂 alpelisib 后 4 周*内应使用避孕套，并且在此期间不应生育孩子，但可能建议寻求有关保存精子的建议。 接受输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止药物通过精液输送。
  2. 有生育潜力的女性（定义为所有生理上有怀孕能力的女性）必须在 IPP 期间以及最后一次服用 alpelisib 后至少 4 周*内使用高效避孕措施
  3. 高效避孕的定义是：

  我。完全禁欲：当这符合受试者偏好和通常的生活方式时。 [定期禁欲（例如日历、排卵、症状测温、排卵后方法）和戒断不是可接受的避孕方法]。

二.女性绝育：在开始使用alpelisib治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当女性的生殖状况已通过后续激素水平评估得到确认时 iii。 男性伴侣绝育（有适当的输精管切除术后文件证明精液中没有精子）。 [对于参加此 IPP 的女性患者，切除输精管的男性伴侣应是该患者的唯一伴侣] iv。 使用以下组合（a+b）：

1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
2. 屏障避孕方法：带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/阴道栓剂的避孕套或闭塞帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

注意：激素避孕方法（例如避孕药） 不允许口服、注射和植入），因为 alpelisib BYL719 可能会降低激素避孕药的有效性。