Badanie możliwości oceny modulacji biomarkerów w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) przez przedoperacyjne leczenie BYL719

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.
• Pacjenci muszą kwalifikować się do leczenia z zamiarem wyleczenia z resekcją chirurgiczną
• Pacjenci mają mierzalną chorobę, która mierzy 10 mm lub więcej w badaniu klinicznym przy użyciu suwmiarki zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Badanie suwmiarką musi odbyć się w ciągu 1 tygodnia od rejestracji.
• Pacjenci są w stanie połykać i utrzymywać leki doustne
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa i/lub radioterapia są dozwolone, jeśli terapia została zakończona ≥12 tygodni przed datą rozpoczęcia leczenia BYL719.
• Wiek ≥18 lat.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Patrz Dodatek A.
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy.

• W ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia u pacjentów należy wykonać odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak określono poniżej:

  1. Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l
  2. Hemoglobina > 90 g/l
  3. bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 109/l
  4. płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  5. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
  6. AST(SGOT) i ALT(SGPT) ≤ 2,5 x instytucjonalna górna granica normy
  7. kreatynina ≤ 1,5 x górna granica normy w placówce lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Losowy poziom glukozy w osoczu ≤ 200 mg/dl lub ≤ 11,1 mmol/l
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wkładki domacicznej lub mechanicznej metody kontroli urodzeń lub abstynencji) podczas dawkowania i przez 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Cytochrom P450 może wpływać na hormonalne środki antykoncepcyjne i dlatego nie są one uważane za skuteczne w tym badaniu.
• Mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Oprócz uniknięcia potencjalnego ryzyka dla dziecka poczętego podczas przyjmowania badanego leku, użycie prezerwatywy zapobiegnie dostarczaniu badanego leku przez płyn nasienny.

• Badacz dokonał przeglądu listy leków pacjenta i podjął odpowiednie działania, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych:

  1. Leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP34A lub CYP2C8
  2. Leki metabolizowane przez CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 i CYP2C19)
  3. Inhibitory BCRP
  4. Leki, które mogą zmieniać pH przewodu pokarmowego.
  5. Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Points (TdP)
  6. Pochodne warfaryny i kumadyny
  7. Leki ziołowe

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą z przerzutami odległymi
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej BYL719 lub otrzymali inne badane środki w ciągu 30 dni.
• Pacjenci z cukrzycą wymagającą podania insuliny lub udokumentowaną cukrzycą indukowaną steroidami
• Upośledzona funkcja przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
• Pacjent ma historię nadwrażliwości na jakiekolwiek leki lub metabolity lub podobne grupy chemiczne jak BYL719
• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy < 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia BYL719 lub nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymów CYP34A lub CYP2C8. Pacjent musi odstawić wszystkie takie leki co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest zmiana leku na inny przed rozpoczęciem leczenia. W Załączniku B znajduje się lista silnych i umiarkowanych induktorów i inhibitorów CYP34A i CYP2CA.

Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje

• Pacjenci otrzymujący leki, ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (TdP), których leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Patrz Dodatek B, Tabela 2.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku i podczas badania. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba lub stany medyczne, które w ocenie lekarza prowadzącego byłyby przeciwwskazane do udziału pacjenta, w tym między innymi: czynna lub niekontrolowana infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowe zapalenie płuc choroba itp.)

• Pacjent ma jedną z następujących nieprawidłowości serca:

  1. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association), udokumentowana kardiomiopatia
  2. znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
  3. zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  4. niestabilna dusznica bolesna
  5. ciężka niekontrolowana arytmia serca
  6. objawowe zapalenie osierdzia
  7. QTcF > 480 ms w przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru QTCF)
• Pacjenci ze znanym dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z BYL719. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
• Pacjent, który nie powrócił do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia, przewlekłej stabilnej neuropatii lub upośledzenia słuchu) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent, który przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml). Pacjentki z wyjściową podwyższoną hCG, która została uznana za związaną z guzem, kwalifikują się do badania, jeśli poziomy hCG nie wykazują oczekiwanego podwojenia przy powtórzeniu 5-7 dni później lub ciąża została wykluczona na podstawie USG pochwy.

• Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia BYL719 i przez czas określony poniżej po ostatniej dawce BYL719:

  1. Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 4 tygodnie* po przyjęciu ostatniej dawki alpelisibu i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka, ale można im zalecić zasięgnięcie porady w zakresie konserwacji nasienia. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
  2. Kobiety w wieku rozrodczym, zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas IPP i przez co najmniej 4 tygodnie* po przyjęciu ostatniej dawki alpelisybu
  3. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  I. Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

II. Sterylizacja kobiet: pacjentki przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem leczenia alpelisibem. W przypadku samego wycięcia jajników tylko wtedy, gdy status reprodukcyjny kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku pacjentek uczestniczących w tym programie IPP partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta] iv. Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
2. Barierowe metody antykoncepcji: Prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (nasadki dopochwowe lub dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) nie są dozwolone, ponieważ alpelisib BYL719 może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.