En möjlighetsstudie för att bedöma moduleringen av biomarkörer vid skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) genom preoperativ behandling med BYL719

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftat skivepitelcancer i huvud och nacke.
• Patienter måste vara berättigade till kurativ avsiktsbehandling med kirurgisk resektion
• Patienter har en mätbar sjukdom som mäter 10 mm eller mer genom klinisk undersökning med skjutmått enligt RECIST 1.1-kriterier. Kaliperundersökning måste ske inom 1 vecka efter registrering.
• Patienter kan svälja och behålla oral medicin
• Tidigare systemisk terapi och/eller strålbehandling är tillåten om behandlingen avslutades ≥12 veckor före BYL719-behandlingens startdatum.
• Ålder ≥18 år.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och kan följa protokollkrav.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Se bilaga A.
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader.

• Patienterna måste ha adekvat organ- och märgfunktion utförd inom 2 veckor efter påbörjad behandling enligt definitionen nedan:

  1. Leukocyter ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobin > 90 g/L
  3. absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 109/L
  4. trombocyter ≥ 100 x 109/L
  5. total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns
  6. AST(SGOT) och ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns
  7. kreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns Eller kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Slumpmässig plasmaglukos ≤ 200 mg/dl eller ≤ 11,1 mmol/L
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och samtycka till att använda en mycket effektiv preventivmetod (spiral eller barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) under dosering och i 8 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Hormonella preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450 och anses därför inte vara effektiva för denna studie.
• Män måste använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i 4 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen. Förutom att undvika potentiella risker för ett barn som blir avlat under studieläkemedlet, kommer en kondom att förhindra leverans av studieläkemedlet via sädesvätska.

• Studieutredaren har granskat patientens läkemedelslista och har vidtagit lämpliga åtgärder om patienten tar något av följande:

  1. Läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzymer CYP34A eller CYP2C8
  2. Läkemedel som metaboliseras av CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 och CYP2C19)
  3. BCRP-hämmare
  4. Läkemedel som kan förändra pH i mag-tarmkanalen.
  5. Läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Points (TdP)
  6. Warfarin och kumadinderivat
  7. Växtbaserade läkemedel

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd fjärrmetastaserande sjukdom
• Patienter som tidigare har fått BYL719 eller har fått andra prövningsmedel inom 30 dagar.
• Patienter med diabetes mellitus som behöver insulin eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral BYL719 (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• En annan malignitet i anamnesen inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patienten har tidigare haft överkänslighet mot läkemedel eller metaboliter eller liknande kemiska klasser som BYL719
• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider < 2 veckor innan behandling med BYL719 påbörjas, eller har inte återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzymer CYP34A eller CYP2C8. Patienten måste ha avbrutit alla sådana läkemedel minst 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till en annan medicin innan behandlingen startar. Se bilaga B för en lista över starka och måttliga CYP34A- och CYP2CA-inducerare och hämmare.

Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information

• Patient som får medicin med en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studiebehandlingen påbörjas. Se bilaga B, tabell 2.
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter påbörjad studiemedicinering och under studien. Patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller medicinska tillstånd som enligt den behandlande läkarens bedömning skulle kontraindicera patientdeltagande inklusive, men inte begränsat till: aktiv eller okontrollerad infektion, kronisk aktiv hepatit, nedsatt immunförsvar, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lunga sjukdom etc.)

• Patienten har någon av följande hjärtavvikelser:

  1. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV), dokumenterad kardiomyopati
  2. känd vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  3. hjärtinfarkt < 6 månader före inskrivning
  4. instabil angina pectoris
  5. allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
  6. symptomatisk perikardit
  7. QTcF > 480 msek på screening-EKG (med QTCF-formeln)
• Patienter med känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV). HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med BYL719. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Patient som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci, kronisk stabil neuropati eller hörselnedsättning) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
• Patient som har genomgått en större operation inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml). Patienter med förhöjt hCG vid baslinjen som bedöms vara relaterat till tumören är berättigade om hCG-nivåerna inte visar den förväntade fördubblingen vid upprepad 5-7 dagar senare, eller graviditet har uteslutits av vaginalt ultraljud.

• Patient som inte använder högeffektiva preventivmedel under behandlingen med BYL719 och under den varaktighet som definieras nedan efter den sista dosen av BYL719:

  1. Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar läkemedel och i 4 veckor* efter den sista dosen av alpelisib och bör inte avla barn under denna period, men kan rekommenderas att söka råd om bevarande av spermier. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
  2. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under IPP och under minst 4 veckor* efter den sista dosen av alpelisib
  3. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

  i. Total abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder].

ii. Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst sex veckor innan behandling med alpelisib påbörjas. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån iii. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). [För kvinnliga patienter som deltar i denna IPP bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten] iv. Använd en kombination av följande (både a+b):

1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Obs: Hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna eftersom alpelisib BYL719 kan minska effekten av hormonella preventivmedel.