Studio di una finestra di opportunità per valutare la modulazione dei biomarcatori nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) mediante trattamento preoperatorio con BYL719

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo confermato istologicamente.
• I pazienti devono essere idonei per il trattamento con intento curativo con resezione chirurgica
• I pazienti hanno una malattia misurabile che misura 10 mm o più mediante esame clinico utilizzando calibri secondo i criteri RECIST 1.1. L'esame del calibro deve essere effettuato entro 1 settimana dalla registrazione.
• I pazienti sono in grado di deglutire e mantenere i farmaci per via orale
• Una precedente terapia sistemica e/o radioterapia è consentita se la terapia è stata completata ≥12 settimane prima della data di inizio del trattamento con BYL719.
• Età ≥18 anni.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Vedi Appendice A.
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo eseguita entro 2 settimane dall'inizio del trattamento come definito di seguito:

  1. Leucociti ≥ 3,0 x 109/L
  2. Emoglobina > 90 g/L
  3. conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L
  4. piastrine ≥ 100 x 109/L
  5. bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  6. AST(SGOT) e ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  7. creatinina ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
  8. EUR ≤ 1,5
  9. Glicemia plasmatica casuale ≤ 200 mg/dl o ≤ 11,1 mmol/L
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (IUD o metodo barriera di controllo delle nascite o astinenza) durante la somministrazione e per 8 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio. I contraccettivi ormonali possono essere influenzati dal citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio.
• I maschi devono usare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Oltre a evitare potenziali rischi per un bambino concepito durante l'assunzione del farmaco in studio, l'uso del preservativo impedirà la somministrazione del farmaco in studio attraverso il liquido seminale.

• Lo sperimentatore dello studio ha esaminato l'elenco dei farmaci del paziente e ha adottato le misure appropriate se il paziente sta assumendo uno dei seguenti:

  1. Farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti degli isoenzimi CYP34A o CYP2C8
  2. Farmaci metabolizzati dal CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 e CYP2C19)
  3. inibitori della BCRP
  4. Farmaci che possono alterare il pH del tratto gastrointestinale.
  5. Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre Torsioni di punti (TdP)
  6. Derivati ​​warfarin e cumadin
  7. Farmaci a base di erbe

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia metastatica a distanza nota
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza BYL719 o hanno ricevuto altri agenti sperimentali entro 30 giorni.
• Pazienti con diabete mellito che richiedono insulina o diabete mellito documentato indotto da steroidi
• Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Storia di un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
• Il paziente ha una storia di ipersensibilità a farmaci o metaboliti o classi chimiche simili a BYL719
• Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici < 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con BYL719 o non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento
• Pazienti che sono attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti degli isoenzimi CYP34A o CYP2C8. Il paziente deve aver interrotto tutti questi farmaci almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito il passaggio a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento. Fare riferimento all'Appendice B per un elenco di induttori e inibitori forti e moderati di CYP34A e CYP2CA.

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni

• - Pazienti che ricevono farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima dell'inizio del trattamento in studio. Fare riferimento all'Appendice B, Tabella 2.
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio del farmaco in studio e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono i vaccini intranasali contro l'influenza, il morbillo, la parotite, la rosolia, la polio orale, il BCG, la febbre gialla, la varicella e il tifo TY21a.
• Malattie intercorrenti incontrollate o condizioni mediche che, a giudizio del medico curante, controindicano la partecipazione del paziente, inclusi, ma non limitati a: infezione attiva o incontrollata, epatite attiva cronica, immunocompromissione, pancreatite acuta o cronica, ipertensione incontrollata, polmone interstiziale malattia, ecc.)

• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

  1. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata
  2. frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 50%
  3. infarto del miocardio <6 mesi prima dell'arruolamento
  4. angina pectoris instabile
  5. grave aritmia cardiaca incontrollata
  6. pericardite sintomatica
  7. QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTCF)
• Pazienti con sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con BYL719. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Paziente che non è guarito al grado 1 o superiore (eccetto alopecia, neuropatia cronica stabile o compromissione dell'udito) dagli effetti collaterali correlati di una precedente terapia antineoplastica
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL). I pazienti con livelli elevati di hCG al basale ritenuti correlati al tumore sono idonei se i livelli di hCG non mostrano il raddoppio atteso quando ripetuti 5-7 giorni dopo, o se la gravidanza è stata esclusa dall'ecografia vaginale.

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante il trattamento con BYL719 e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale di BYL719:

  1. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 4 settimane* dopo l'ultima dose di alpelisib e non devono procreare in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
  2. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante l'IPP e per almeno 4 settimane* dopo la dose finale di alpelisib
  3. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  io. Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

ii. Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di iniziare il trattamento con alpelisib. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per le pazienti di sesso femminile che partecipano a questo IPP, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente] iv. Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a+b):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
2. Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto alpelisib BYL719 può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.