Eine „Window of Opportunity“-Studie zur Bewertung der Modulation von Biomarkern bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) durch präoperative Behandlung mit BYL719

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich vorliegen.
• Die Patienten müssen Anspruch auf eine kurative Behandlung mit chirurgischer Resektion haben
• Patienten haben eine messbare Erkrankung mit einer Größe von 10 mm oder mehr durch klinische Untersuchung mit Messschiebern gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Die Prüfung des Bremssattels muss innerhalb einer Woche nach der Anmeldung erfolgen.
• Die Patienten sind in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und aufrechtzuerhalten
• Eine vorherige systemische Therapie und/oder Strahlentherapie ist zulässig, wenn die Therapie ≥ 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit BYL719 abgeschlossen wurde.
• Alter ≥18 Jahre.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %). Siehe Anhang A.
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.

• Bei den Patienten muss innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert gewährleistet sein:

  1. Leukozyten ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hämoglobin > 90 g/L
  3. absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l
  4. Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  6. AST(SGOT) und ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  7. Kreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Zufälliger Plasmaglukosewert ≤ 200 mg/dl oder ≤ 11,1 mmol/L
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und sich damit einverstanden erklären, während der Dosierung und für 8 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode (IUP oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden. Hormonelle Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450 beeinflusst werden und gelten daher für diese Studie als nicht wirksam.
• Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Studienmedikaments und für 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom verwenden. Die Verwendung von Kondomen vermeidet nicht nur potenzielle Risiken für ein Kind, das während der Einnahme der Studienmedikation gezeugt wird, sondern verhindert auch die Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit.

• Der Studienprüfer hat die Medikamentenliste des Patienten überprüft und geeignete Maßnahmen ergriffen, wenn der Patient eines der folgenden Medikamente einnimmt:

  1. Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren der Isoenzyme CYP34A oder CYP2C8 sind
  2. Arzneimittel, die durch CYP450 metabolisiert werden (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 und CYP2C19)
  3. BCRP-Inhibitoren
  4. Medikamente, die den pH-Wert des Magen-Darm-Trakts verändern können.
  5. Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Points (TdP) auszulösen
  6. Warfarin- und Coumadin-Derivate
  7. Pflanzliche Medikamente

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Fernmetastasierung
• Patienten, die zuvor BYL719 oder innerhalb von 30 Tagen andere Prüfpräparate erhalten haben.
• Patienten mit Diabetes mellitus, die Insulin benötigen, oder dokumentiertem steroidinduziertem Diabetes mellitus
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem BYL719 erheblich verändern kann (z. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines geheilten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines exzidierten Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Der Patient hat in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel oder Metaboliten oder ähnliche chemische Klassen wie BYL719
• Der Patient erhält derzeit systemische Kortikosteroide oder hat sie < 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit BYL719 erhalten oder hat sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren der Isoenzyme CYP34A oder CYP2C8 sind. Der Patient muss alle derartigen Arzneimittel mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben. Eine Umstellung auf ein anderes Medikament vor Beginn der Behandlung ist zulässig. Eine Liste starker und mäßiger CYP34A- und CYP2CA-Induktoren und -Inhibitoren finden Sie in Anhang B.

Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren. Auch medizinische Nachschlagewerke wie das Physicians‘ Desk Reference können diese Informationen liefern

• Patienten, die Medikamente erhalten, bei denen das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes (TdP) bekannt ist, und deren Behandlung vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf. Siehe Anhang B, Tabelle 2.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes Antikoagulans auf Cumarinbasis zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux ist zulässig
• Patienten, die innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienmedikation und während der Studie abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte außerdem engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für abgeschwächte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheiten oder medizinische Zustände, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Teilnahme des Patienten kontraindizieren würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive oder unkontrollierte Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lunge Krankheit usw.)

• Der Patient hat eine der folgenden Herzanomalien:

  1. Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association), dokumentierter Kardiomyopathie
  2. bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  3. Myokardinfarkt < 6 Monate vor der Einschreibung
  4. instabile Angina pectoris
  5. schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung
  6. symptomatische Perikarditis
  7. QTcF > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTCF-Formel)
• Patienten mit bekannter positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV). HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit BYL719 nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden.
• Patient, der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat (außer Alopezie, chronisch stabile Neuropathie oder Hörbehinderung).
• Patient, der sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen hat oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt hat.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml). Patientinnen mit erhöhten hCG-Werten zu Studienbeginn, die vermutlich mit dem Tumor in Zusammenhang stehen, kommen in Frage, wenn die hCG-Werte bei Wiederholung 5–7 Tage später nicht die erwartete Verdoppelung zeigen oder eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen wurde.

• Patient, der während der Behandlung mit BYL719 und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis von BYL719 keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

  1. Sexuell aktive Männer sollten beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 4 Wochen* nach der letzten Alpelisib-Dosis ein Kondom verwenden und in diesem Zeitraum kein Kind zeugen, es kann jedoch empfohlen werden, sich zur Spermienkonservierung beraten zu lassen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
  2. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der IPP und bis mindestens 4 Wochen* nach der letzten Alpelisib-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden
  3. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  ich. Völlige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung].

ii. Sterilisation der Frau: mindestens sechs Wochen vor Beginn der Behandlung mit Alpelisib eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine vollständige Hysterektomie oder eine Tubenligatur durchgeführt haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde. iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Patienten, die an diesem IPP teilnehmen, sollte der vasektomierte männliche Partner der alleinige Partner für diesen Patienten sein] iv. Verwenden Sie eine Kombination aus Folgendem (beide a+b):

1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. oral, injiziert und implantiert) sind nicht zulässig, da Alpelisib BYL719 die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann.