Een Window of Opportunity-onderzoek om de modulatie van biomarkers bij hoofd-halsplaveiselcelkanker (HNSCC) te beoordelen door middel van preoperatieve behandeling met BYL719

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied hebben.
• Patiënten moeten in aanmerking komen voor intentie curatieve behandeling met chirurgische resectie
• Patiënten hebben een meetbare ziekte van 10 mm of meer bij klinisch onderzoek met behulp van schuifmaten volgens de RECIST 1.1-criteria. Remklauwonderzoek moet binnen 1 week na registratie plaatsvinden.
• Patiënten kunnen orale medicatie slikken en behouden
• Voorafgaande systemische therapie en/of radiotherapie is toegestaan ​​als de therapie ≥12 weken vóór de startdatum van de behandeling met BYL719 is afgerond.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen, en kan voldoen aan de protocolvereisten.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Zie bijlage A.
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden.

• Patiënten moeten binnen 2 weken na aanvang van de behandeling een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Leukocyten ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobine > 90 g/L
  3. absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l
  4. bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
  5. totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  6. AST(SGOT) en ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
  7. creatinine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal Of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Willekeurige plasmaglucose ≤ 200 mg/dl of ≤ 11,1 mmol/L
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode (spiraaltje of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) te gebruiken tijdens de dosering en gedurende 8 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Hormonale anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450 en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek.
• Mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Naast het vermijden van potentiële risico's voor een kind dat verwekt is tijdens het gebruik van de onderzoeksmedicatie, voorkomt het gebruik van een condoom de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via zaadvloeistof.

• De onderzoeksonderzoeker heeft de medicatielijst van de patiënt bekeken en heeft passende maatregelen genomen als de patiënt een van de volgende middelen gebruikt:

  1. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzymen CYP34A of CYP2C8
  2. Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 en CYP2C19)
  3. BCRP-remmers
  4. Geneesmiddelen die de pH van het maagdarmkanaal kunnen veranderen.
  5. Medicijnen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Points (TdP)
  6. Warfarine en coumadine-derivaten
  7. Kruiden medicijnen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met bekende metastatische ziekte op afstand
• Patiënten die eerder BYL719 hebben gekregen of binnen 30 dagen andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen.
• Patiënten met diabetes mellitus die insuline nodig hebben of diabetes mellitus die door steroïden is geïnduceerd
• Verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van oraal BYL719 (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve voor genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de cervix
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of metabolieten of vergelijkbare chemische klassen als BYL719
• Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen < 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met BYL719, of is nog niet volledig hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzymen CYP34A of CYP2C8. De patiënt moet al deze geneesmiddelen ten minste 1 week voor aanvang van de studiebehandeling hebben stopgezet. Overstappen op een ander medicijn voorafgaand aan de start van de behandeling is toegestaan. Raadpleeg bijlage B voor een lijst met sterke en matige CYP34A- en CYP2CA-inductoren en -remmers.

Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen

• Patiënt die medicatie krijgt met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat de studiebehandeling wordt gestart. Raadpleeg bijlage B, tabel 2.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan
• Patiënten die binnen 1 week na aanvang van de studiemedicatie en tijdens de studie levende verzwakte vaccins hebben gekregen. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of medische aandoeningen die, naar het oordeel van de behandelend arts, een contra-indicatie vormen voor deelname van de patiënt, waaronder, maar niet beperkt tot: actieve of ongecontroleerde infectie, chronische actieve hepatitis, immuungecompromitteerd, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële long ziekte, enz.)

• Patiënt heeft een van de volgende hartafwijkingen:

  1. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association), gedocumenteerde cardiomyopathie
  2. bekende linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%
  3. myocardinfarct < 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  4. onstabiele angina pectoris
  5. ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
  6. symptomatische pericarditis
  7. QTcF > 480 msec op het screening-ECG (met behulp van de QTCF-formule)
• Patiënten met bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met BYL719. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Patiënt die niet hersteld is tot graad 1 of beter (behalve alopecia, chronische stabiele neuropathie of slechthorendheid) van verwante bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml). Patiënten met een verhoogd hCG bij aanvang waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan de tumor, komen in aanmerking als de hCG-spiegels niet de verwachte verdubbeling vertonen bij herhaling 5-7 dagen later, of zwangerschap is uitgesloten door vaginale echografie.

• Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens de behandeling met BYL719 en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis BYL719:

  1. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 4 weken* na de laatste dosis alpelisib en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken, maar het kan worden aanbevolen om advies in te winnen over het bewaren van sperma. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
  2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de IPP en gedurende ten minste 4 weken* na de laatste dosis alpelisib
  3. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  i. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

ii. Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat de behandeling met alpelisib werd gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek iii. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke patiënten die deelnemen aan dit IPP, moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt] iv. Gebruik een combinatie van het volgende (beide a+b):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat alpelisib BYL719 de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen.