Estudio de ventana de oportunidad para evaluar la modulación de biomarcadores en cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) mediante tratamiento preoperatorio con BYL719

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben ser elegibles para el tratamiento con intención curativa con resección quirúrgica.
• Los pacientes tienen una enfermedad medible que mide 10 mm o más mediante un examen clínico con calibradores de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. El examen del calibrador debe realizarse dentro de la semana posterior al registro.
• Los pacientes pueden tragar y mantener la medicación oral
• Se permite la terapia sistémica previa y/o la radioterapia si la terapia se completó ≥12 semanas antes de la fecha de inicio del tratamiento con BYL719.
• Edad ≥18 años.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Consulte el Apéndice A.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento, como se define a continuación:

  1. Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobina > 90 g/L
  3. recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
  4. plaquetas ≥ 100 x 109/L
  5. bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
  6. AST(SGOT) y ALT(SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
  7. creatinina ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  8. RIN ≤ 1,5
  9. Glucosa plasmática aleatoria ≤ 200 mg/dl o ≤ 11,1 mmol/L
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (DIU o método anticonceptivo de barrera o abstinencia) durante la dosificación y durante 8 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. Los anticonceptivos hormonales pueden verse afectados por el citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio.
• Los hombres deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento del estudio y durante 4 semanas después de la dosis final del medicamento del estudio. Además de evitar riesgos potenciales para un niño concebido mientras toma el medicamento del estudio, el uso de condones evitará la administración del medicamento del estudio a través del líquido seminal.

• El investigador del estudio ha revisado la lista de medicamentos del paciente y ha tomado las medidas adecuadas si el paciente está tomando alguno de los siguientes:

  1. Medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas CYP34A o CYP2C8
  2. Fármacos que son metabolizados por CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 y CYP2C19)
  3. Inhibidores de BCRP
  4. Medicamentos que pueden alterar el pH del tracto gastrointestinal.
  5. Medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Points (TdP)
  6. Derivados de warfarina y cumadina
  7. medicamentos a base de hierbas

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedad metastásica a distancia conocida
• Pacientes que hayan recibido previamente BYL719 o hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días.
• Pacientes con diabetes mellitus que requieren insulina o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto el carcinoma de células basales curado de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino extirpado
• El paciente tiene antecedentes de hipersensibilidad a cualquier fármaco o metabolito o clases químicas similares a BYL719
• El paciente actualmente recibe o ha recibido corticosteroides sistémicos < 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con BYL719, o no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes de las isoenzimas CYP34A o CYP2C8. El paciente debe haber suspendido todos estos medicamentos al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite cambiar a un medicamento diferente antes del inicio del tratamiento. Consulte el Apéndice B para obtener una lista de inductores e inhibidores potentes y moderados de CYP34A y CYP2CA.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información

• Paciente que recibe medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento del estudio. Consulte el Apéndice B, Tabla 2.
• El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux
• Pacientes que hayan recibido vacunas atenuadas vivas dentro de 1 semana del inicio de la medicación del estudio y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen la influenza intranasal, el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis oral, BCG, la fiebre amarilla, la varicela y las vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Enfermedad intercurrente no controlada o condiciones médicas que, a juicio del médico tratante, contraindicarían la participación del paciente, incluidas, entre otras: infección activa o no controlada, hepatitis crónica activa, inmunodeprimido, pancreatitis aguda o crónica, presión arterial alta no controlada, enfermedad pulmonar intersticial enfermedad, etc)

• El paciente tiene cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

  1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía documentada
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 50 %
  3. infarto de miocardio < 6 meses antes de la inscripción
  4. angina de pecho inestable
  5. arritmia cardíaca grave no controlada
  6. pericarditis sintomática
  7. QTcF > 480 mseg en el ECG de detección (utilizando la fórmula QTCF)
• Pacientes con serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con BYL719. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Paciente que no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia, neuropatía crónica estable o deficiencia auditiva) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa
• Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL). Las pacientes con hCG elevada al inicio del estudio que se considera que está relacionada con el tumor son elegibles si los niveles de hCG no muestran la duplicación esperada cuando se repiten 5 a 7 días después, o si se ha descartado el embarazo mediante ecografía vaginal.

• Paciente que no aplica un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento con BYL719 y durante la duración definida a continuación después de la dosis final de BYL719:

  1. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 4 semanas* después de la última dosis de alpelisib y no deben engendrar un hijo en este período, pero se les puede recomendar que busquen asesoramiento sobre la conservación del esperma. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
  2. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el IPP y durante al menos 4 semanas* después de la dosis final de alpelisib.
  3. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  i. Abstinencia total: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].

ii. Esterilización femenina: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de comenzar el tratamiento con alpelisib. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento iii. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). [Para las pacientes mujeres que participan en este IPP, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente] iv. Use una combinación de lo siguiente (ambos a+b):

1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
2. Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado e implantado) no están permitidos ya que alpelisib BYL719 puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.