Исследование окна возможностей для оценки модуляции биомаркеров при плоскоклеточном раке головы и шеи (HNSCC) путем предоперационного лечения с помощью BYL719

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи.
• Пациенты должны иметь право на лечебное лечение с хирургической резекцией.
• Пациенты имеют поддающееся измерению заболевание размером 10 мм или более при клиническом осмотре с использованием штангенциркуля в соответствии с критериями RECIST 1.1. Кавернометрический осмотр должен быть проведен в течение 1 недели после регистрации.
• Пациенты могут глотать и поддерживать пероральное лекарство.
• Предварительная системная терапия и/или лучевая терапия разрешены, если терапия была завершена за ≥12 недель до даты начала лечения BYL719.
• Возраст ≥18 лет.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии, а также способность соблюдать требования протокола.
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (по Карновскому ≥ 60%). См. Приложение А.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 2 недель после начала лечения, как определено ниже:

  1. Лейкоциты ≥ 3,0 х 109/л
  2. Гемоглобин > 90 г/л
  3. абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л
  4. тромбоциты ≥ 100 х 109/л
  5. общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
  6. АСТ (SGOT) и ALT (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы
  7. креатинин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
  8. МНО ≤ 1,5
  9. Случайная глюкоза плазмы ≤ 200 мг/дл или ≤ 11,1 ммоль/л
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (ВМС или барьерный метод контрацепции или воздержание) во время дозирования и в течение 8 недель после последней дозы исследуемого препарата. На гормональные контрацептивы может влиять цитохром Р450, поэтому они не считаются эффективными для данного исследования.
• Мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата. В дополнение к предотвращению потенциальных рисков для ребенка, зачатого во время приема исследуемого препарата, использование презерватива предотвратит доставку исследуемого препарата через семенную жидкость.

• Исследователь изучил список лекарств пациента и принял соответствующие меры, если пациент принимает любое из следующего:

  1. Препараты, известные как умеренные или сильные ингибиторы или индукторы изоферментов CYP34A или CYP2C8.
  2. Препараты, которые метаболизируются CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19)
  3. Ингибиторы BCRP
  4. Препараты, которые могут изменить pH желудочно-кишечного тракта.
  5. Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Points (TdP)
  6. производные варфарина и кумадина
  7. Травяные препараты

Критерий исключения:

• Пациенты с известным отдаленным метастатическим заболеванием
• Пациенты, которые ранее получали BYL719 или получали какие-либо другие исследуемые препараты в течение 30 дней.
• Пациенты с сахарным диабетом, нуждающимся в инсулине, или подтвержденным сахарным диабетом, вызванным приемом стероидов.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального BYL719 (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, за исключением излеченной базально-клеточной карциномы кожи или иссеченной карциномы in situ шейки матки.
• У пациента в анамнезе гиперчувствительность к любым лекарствам или метаболитам или химическим классам, подобным BYL719.
• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды менее чем за 2 недели до начала лечения BYL719 или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP34A или CYP2C8. Пациент должен прекратить прием всех таких препаратов по крайней мере за 1 неделю до начала исследуемого лечения. Допускается переход на другой препарат до начала лечения. См. в Приложении B список сильных и умеренных индукторов и ингибиторов CYP34A и CYP2CA.

Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию.

• Пациент, получающий лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала исследуемого лечения. См. Приложение B, Таблица 2.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема исследуемого препарата и во время исследования. Пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или медицинские состояния, которые, по мнению лечащего врача, противопоказывают участие пациента, включая, помимо прочего: активную или неконтролируемую инфекцию, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное поражение легких. болезнь и др.)

• У пациента имеется любая из следующих сердечных аномалий:

  1. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), подтвержденная кардиомиопатия
  2. известная фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 50%
  3. инфаркт миокарда < 6 месяцев до включения в исследование
  4. нестабильная стенокардия
  5. тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия
  6. симптоматический перикардит
  7. QTcF > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTCF)
• Пациенты с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с BYL719. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Пациент, который не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции, хронической стабильной невропатии или нарушения слуха) от связанных побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
• Пациент, перенесший серьезную операцию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл). Пациентки с повышенным уровнем ХГЧ на исходном уровне, который, как считается, связан с опухолью, подходят, если уровни ХГЧ не демонстрируют ожидаемого удвоения при повторном исследовании через 5-7 дней или беременность была исключена с помощью вагинального УЗИ.

• Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время лечения BYL719 и в течение времени, указанного ниже, после последней дозы BYL719:

  1. Сексуально активным мужчинам следует использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 4 недель* после приема последней дозы алпелисиба, и в этот период не следует заводить ребенка, но им может быть рекомендовано обратиться за консультацией по сохранению спермы. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
  2. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время ИПП и в течение как минимум 4 недель* после приема последней дозы алпелисиба.
  3. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  я. Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

II. Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения алпелисибом. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов iii. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для пациентов женского пола, участвующих в этом IPP, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента] iv. Используйте комбинацию из следующего (оба a+b):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Примечание: методы гормональной контрацепции (например, перорально, инъекционно и имплантировано) не разрешены, поскольку алпелисиб BYL719 может снижать эффективность гормональных контрацептивов.