Um estudo de janela de oportunidade para avaliar a modulação de biomarcadores em câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) por tratamento pré-operatório com BYL719

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço confirmado histologicamente.
• Os pacientes devem ser elegíveis para tratamento de intenção curativa com ressecção cirúrgica
• Os pacientes têm doença mensurável medindo 10 mm ou mais por exame clínico usando paquímetro de acordo com os critérios RECIST 1.1. O exame de calibre deve ser feito dentro de 1 semana após o registro.
• Os pacientes são capazes de engolir e manter a medicação oral
• Terapia sistêmica prévia e/ou radioterapia são permitidas se a terapia foi concluída ≥12 semanas antes da data de início do tratamento com BYL719.
• Idade ≥18 anos.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Consulte o Apêndice A.
• Expectativa de vida superior a 6 meses.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula dentro de 2 semanas após o início do tratamento, conforme definido abaixo:

  1. Leucócitos ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobina > 90 g/L
  3. contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
  4. plaquetas ≥ 100 x 109/L
  5. bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
  6. AST(SGOT) e ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal
  7. creatinina ≤ 1,5 x limite superior institucional de normal Ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  8. RNI ≤ 1,5
  9. Glicose plasmática aleatória ≤ 200 mg/dl ou ≤ 11,1 mmol/L
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (DIU ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) durante a dosagem e por 8 semanas após a dose final do tratamento do estudo. Os contraceptivos hormonais podem ser afetados pelo citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo.
• Os homens devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 4 semanas após a dose final do medicamento do estudo. Além de evitar riscos potenciais para uma criança concebida durante o uso da medicação do estudo, o uso de preservativo impedirá a administração da droga do estudo através do fluido seminal.

• O investigador do estudo revisou a lista de medicamentos do paciente e tomou as medidas apropriadas se o paciente estiver tomando algum dos seguintes:

  1. Medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas CYP34A ou CYP2C8
  2. Drogas que são metabolizadas pelo CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 e CYP2C19)
  3. Inibidores de BCRP
  4. Drogas que podem alterar o pH do trato gastrointestinal.
  5. Medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Points (TdP)
  6. Derivados de varfarina e coumadina
  7. Medicamentos fitoterápicos

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença metastática à distância conhecida
• Pacientes que receberam BYL719 anteriormente ou receberam qualquer outro agente experimental em 30 dias.
• Pacientes com diabetes mellitus que requerem insulina ou diabetes mellitus induzido por esteroides documentado
• Função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (p. doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• História de outra malignidade dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
• O paciente tem histórico de hipersensibilidade a quaisquer drogas ou metabólitos ou classes químicas semelhantes como BYL719
• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos < 2 semanas antes de iniciar o tratamento com BYL719, ou não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes das isoenzimas CYP34A ou CYP2C8. O paciente deve ter descontinuado todos esses medicamentos pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo. A mudança para um medicamento diferente antes do início do tratamento é permitida. Consulte o Apêndice B para obter uma lista de indutores e inibidores fortes e moderados de CYP34A e CYP2CA.

Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações

• Paciente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes de iniciar o tratamento do estudo. Consulte o Apêndice B, Tabela 2.
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana do início da medicação do estudo e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Doença intercorrente descontrolada ou condições médicas que, no julgamento do médico assistente, contra-indicariam a participação do paciente, incluindo, mas não se limitando a: infecção ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometimento, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial descontrolada, pulmão intersticial doença, etc.)

• O paciente tem qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

  1. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), cardiomiopatia documentada
  2. conhecida Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%
  3. infarto do miocárdio < 6 meses antes da inscrição
  4. angina de peito instável
  5. arritmia cardíaca grave descontrolada
  6. pericardite sintomática
  7. QTcF > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTCF)
• Pacientes com sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com BYL719. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Paciente que não se recuperou para grau 1 ou melhor (exceto alopecia, neuropatia crônica estável ou deficiência auditiva) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• Paciente que passou por cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL). Pacientes com níveis elevados de hCG na linha de base que são considerados relacionados ao tumor são elegíveis se os níveis de hCG não mostrarem a duplicação esperada quando repetidos 5-7 dias depois, ou se a gravidez tiver sido descartada por ultrassom vaginal.

• Paciente que não aplica contracepção altamente eficaz durante o tratamento com BYL719 e durante o período definido abaixo após a dose final de BYL719:

  1. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 4 semanas* após a dose final de alpelisibe e não devem gerar filhos nesse período, mas podem ser recomendados que procurem orientação sobre a conservação de esperma. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
  2. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o IPP e por pelo menos 4 semanas* após a dose final de alpelisibe
  3. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  eu. Abstinência total: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].

ii. Esterilização feminina: tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento com alpelisibe. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento iii. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). [Para pacientes do sexo feminino que participam deste IPP, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente] iv. Use uma combinação dos seguintes (ambos a+b):

1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado e implantado) não são permitidos, pois alpelisibe BYL719 pode diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais.