Lehetőség tanulmány a fej-nyaki laphámsejtes rák (HNSCC) biomarkereinek modulációjának felmérésére a BYL719-cel végzett preoperatív kezeléssel

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt fej-nyaki laphámsejtes karcinómával kell rendelkezniük.
• A betegeknek alkalmasnak kell lenniük sebészeti reszekcióval járó gyógyító szándékos kezelésre
• A RECIST 1.1 kritériumok szerinti tolómérővel végzett klinikai vizsgálat alapján a betegek 10 mm-es vagy nagyobb méretű betegségben szenvednek. A tolómérő vizsgálatnak a regisztrációtól számított 1 héten belül kell lennie.
• A betegek képesek lenyelni és fenntartani az orális gyógyszert
• Korábbi szisztémás terápia és/vagy sugárterápia megengedett, ha a terápiát ≥12 héttel a BYL719 kezelés kezdete előtt fejezték be.
• Életkor ≥18 év.
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Lásd az A. függeléket.
• 6 hónapnál hosszabb várható élettartam.

• A betegeknek a kezelés megkezdését követő 2 héten belül megfelelő szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  1. Leukociták ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hemoglobin > 90 g/L
  3. abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 109/l
  4. vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
  5. összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának
  6. AST(SGOT) és ALT(SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese
  7. kreatinin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határérték vagy a kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Véletlenszerű plazma glükóz ≤ 200 mg/dl vagy ≤ 11,1 mmol/l
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és bele kell állniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer (IUD vagy a fogamzásgátlás vagy absztinencia gát módszere) használatába az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 8 hétig. A hormonális fogamzásgátlókra hatással lehet a citokróm P450, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban.
• A férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a vizsgált gyógyszer szedése alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 4 hétig. Amellett, hogy elkerülhető a potenciális kockázatok a vizsgálati gyógyszeres kezelés alatt fogant gyermekre, az óvszer használata megakadályozza a vizsgált gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.

• A vizsgálatot végző személy áttekintette a beteg gyógyszerlistáját, és megtette a megfelelő intézkedéseket, ha a beteg a következők valamelyikét szedi:

  1. A CYP34A vagy CYP2C8 izoenzimek mérsékelt vagy erős inhibitorai vagy induktorai
  2. A CYP450 által metabolizált gyógyszerek (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 és CYP2C19)
  3. BCRP inhibitorok
  4. Olyan gyógyszerek, amelyek megváltoztathatják a gyomor-bél traktus pH-ját.
  5. Olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsades de Points (TdP) kialakulásának kockázata
  6. Warfarin és coumadin származékok
  7. Növényi gyógyszerek

Kizárási kritériumok:

• Ismert távoli metasztatikus betegségben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akik korábban BYL719-et kaptak, vagy 30 napon belül bármilyen más vizsgálati szert kaptak.
• Cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknek inzulinra vagy dokumentáltan szteroid-indukálta diabetes mellitusra van szükségük
• Károsodott gyomor-bélrendszeri (GI) funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális BYL719 felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• Más rosszindulatú daganat a kórtörténetben a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 2 éven belül, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját
• A beteg anamnézisében túlérzékeny volt bármely gyógyszerre vagy metabolitra vagy hasonló kémiai osztályokra, mint a BYL719
• A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott kevesebb mint 2 héttel a BYL719-kezelés megkezdése előtt, vagy nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy a CYP34A vagy a CYP2C8 izoenzimek mérsékelten vagy erős inhibitorai vagy induktorai. A betegnek minden ilyen gyógyszert abba kell hagynia legalább 1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt más gyógyszerre váltani megengedett. Az erős és mérsékelt CYP34A és CYP2CA induktorok és inhibitorok listáját a B. függelék tartalmazza.

Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvasson egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt

• A QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Pointes (TdP) kiváltásának ismert kockázatával járó gyógyszert kapó betegnél a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Lásd a B. függelék 2. táblázatát.
• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett
• Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt. A betegnek kerülnie kell a szoros érintkezést másokkal is, akik élő attenuált vakcinát kaptak. Az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek vagy olyan egészségügyi állapotok, amelyek a kezelőorvos megítélése szerint ellenjavallják a beteg részvételét, beleértve, de nem kizárólagosan: aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, krónikus aktív hepatitis, legyengült immunrendszer, akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, ellenőrizetlen magas vérnyomás, intersticiális tüdő betegség stb.)

• A betegnek az alábbi szívelégtelenségek bármelyike ​​van:

  1. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV), dokumentált kardiomiopátia
  2. ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
  3. szívinfarktus < 6 hónappal a felvétel előtt
  4. instabil angina pectoris
  5. súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar
  6. tünetekkel járó pericarditis
  7. QTcF > 480 msec a szűrési EKG-n (a QTCF képlet használatával)
• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) ismerten pozitív szerológiájú betegek. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a BYL719-cel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Beteg, aki nem gyógyult 1-es vagy annál jobb fokozatra (kivéve az alopeciát, a krónikus stabil neuropátiát vagy a halláskárosodást) bármely korábbi daganatellenes terápia kapcsolódó mellékhatásaiból
• Olyan beteg, aki a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen eljárás mellékhatásaiból.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol (> 5 mIU/ml). Azok a betegek, akiknél a kezdeti hCG-szint emelkedett, és úgy ítélik meg, hogy összefüggésben áll a daganattal, akkor jogosultak arra, hogy a hCG-szintek 5-7 nappal később megismételve nem a várt megduplázódást mutatják, vagy a terhességet hüvelyi ultrahanggal kizárták.

• Beteg, aki nem alkalmaz rendkívül hatékony fogamzásgátlást a BYL719-kezelés alatt és a BYL719 utolsó adagja után az alábbiakban meghatározott időtartam alatt:

  1. A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és az alpelisib utolsó adagja után 4 hétig*, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket, de tanácsot kérhetnek a spermiumok konzerválásával kapcsolatban. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli kijutását.
  2. A fogamzóképes korú nőknek, akik fiziológiásan teherbe eshetnek, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az IPP alatt és legalább 4 hétig* az alpelisib utolsó adagját követően.
  3. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás meghatározása:

  én. Teljes absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. [Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

ii. Nők sterilizálása: legalább hat héttel az alpelisib-kezelés megkezdése előtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése volt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta iii. Férfi partner sterilizálása (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). [Ebben az IPP-ben részt vevő nőbetegek esetében a vazektómizált férfi partnernek kell az adott beteg egyedüli partnerének lennie] iv. Használja a következők kombinációját (a+b egyaránt):

1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
2. A fogamzásgátlás gátlási módjai: óvszer vagy zárókupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp.

Megjegyzés: Hormonális fogamzásgátlási módszerek (pl. orális, injekciós és beültetett) nem engedélyezett, mivel az alpelisib BYL719 csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.