Une étude de fenêtre d'opportunité pour évaluer la modulation des biomarqueurs dans le cancer des cellules squameuses de la tête et du cou (HNSCC) par un traitement préopératoire avec BYL719

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement.
• Les patients doivent être éligibles à un traitement à visée curative avec résection chirurgicale
• Les patients ont une maladie mesurable mesurant 10 mm ou plus par un examen clinique à l'aide d'un pied à coulisse selon les critères RECIST 1.1. L'examen de l'étrier doit avoir lieu dans la semaine suivant l'inscription.
• Les patients sont capables d'avaler et de maintenir des médicaments par voie orale
• Un traitement systémique et/ou une radiothérapie antérieurs sont autorisés si le traitement a été terminé ≥ 12 semaines avant la date de début du traitement BYL719.
• Âge ≥18 ans.
• Capacité de comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et capacité de se conformer aux exigences du protocole.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%). Voir l'annexe A.
• Espérance de vie supérieure à 6 mois.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle dans les 2 semaines suivant le début du traitement, comme défini ci-dessous :

  1. Leucocytes ≥ 3,0 x 109/L
  2. Hémoglobine > 90 g/L
  3. nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 109/L
  4. plaquettes ≥ 100 x 109/L
  5. bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  6. AST(SGOT) et ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  7. créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale Ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
  8. RIN ≤ 1,5
  9. Glycémie plasmatique aléatoire ≤ 200 mg/dl ou ≤ 11,1 mmol/L
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (DIU ou méthode barrière de contrôle des naissances ou d'abstinence) pendant l'administration et pendant 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Les contraceptifs hormonaux peuvent être affectés par le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude.
• Les hommes doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. En plus d'éviter les risques potentiels pour un enfant conçu alors qu'il prenait le médicament à l'étude, l'utilisation d'un préservatif empêchera l'administration du médicament à l'étude via le liquide séminal.

• L'investigateur de l'étude a examiné la liste de médicaments du patient et a pris les mesures appropriées si le patient prend l'un des éléments suivants :

  1. Médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes CYP34A ou CYP2C8
  2. Médicaments métabolisés par le CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 et CYP2C19)
  3. Inhibiteurs de la BCRP
  4. Médicaments susceptibles de modifier le pH du tractus gastro-intestinal.
  5. Médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Points (TdP)
  6. Dérivés de la warfarine et de la coumadine
  7. Médicaments à base de plantes

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'une maladie métastatique à distance connue
• Les patients qui ont déjà reçu BYL719 ou qui ont reçu tout autre agent expérimental dans les 30 jours.
• Patients atteints de diabète sucré nécessitant de l'insuline ou un diabète sucré induit par des stéroïdes documenté
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BYL719 par voie orale (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception du carcinome basocellulaire guéri de la peau ou du carcinome excisé in situ du col de l'utérus
• Le patient a des antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ou à des métabolites ou à des classes chimiques similaires à BYL719
• Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques < 2 semaines avant le début du traitement par BYL719, ou n'a pas complètement récupéré des effets secondaires d'un tel traitement
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes CYP34A ou CYP2C8. Le patient doit avoir arrêté tous ces médicaments au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement est autorisé. Reportez-vous à l'annexe B pour une liste des inducteurs et inhibiteurs puissants et modérés du CYP34A et du CYP2CA.

Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations

• Patient recevant des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le début du traitement de l'étude. Reportez-vous à l'annexe B, tableau 2.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude et pendant l'étude. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Maladie intercurrente non contrôlée ou conditions médicales qui, selon le jugement du médecin traitant, contre-indiqueraient la participation du patient, y compris, mais sans s'y limiter : infection active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, poumon interstitiel maladie, etc...)

• Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes :

  1. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association), cardiomyopathie documentée
  2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50 %
  3. infarctus du myocarde < 6 mois avant l'inscription
  4. angine de poitrine instable
  5. arythmie cardiaque grave non contrôlée
  6. péricardite symptomatique
  7. QTcF > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTCF)
• Patients avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec BYL719. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire.
• Patient qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie chronique stable ou de la déficience auditive) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle intervention.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL). Les patientes présentant une hCG élevée au départ jugée liée à la tumeur sont éligibles si les taux d'hCG ne montrent pas le doublement attendu lorsqu'ils sont répétés 5 à 7 jours plus tard, ou si une grossesse a été exclue par échographie vaginale.

• Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant le traitement par BYL719 et pendant toute la durée définie ci-dessous après la dernière dose de BYL719 :

  1. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 4 semaines* après la dernière dose d'alpelisib et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période, mais il peut être recommandé de demander conseil sur la conservation du sperme. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
  2. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'IPP et pendant au moins 4 semaines* après la dernière dose d'alpelisib
  3. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  je. Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

ii. Stérilisation féminine : avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant le début du traitement par l'alpelisib. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les patientes participant à ce PPI, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente] iv. Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a+b) :

1. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
2. Méthodes barrières de contraception : Préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car l'alpelisib BYL719 peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux.