与银屑病患者对 Cosentyx（苏金单抗）治疗反应相关的生物标志物的探索性评估 (BIOMARKER)

寻常型银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是隆起的、界限清楚的红斑斑块，影响大约 2% 的白种人。

患有中度至重度银屑病的患者可用多种全身性药物和治疗方式进行治疗，包括类视黄醇、光疗和/或免疫调节药物，包括甲氨蝶呤、环孢素和富马酸盐。 定期监测患者以确定治疗效果并检测全身毒性迹象。 事实上，缺乏疗效和/或治疗毒性是需要重新评估治疗的因素。 除了传统的全身治疗外，全身“生物”疗法在中度至重度银屑病的管理中发挥着越来越重要的作用。这些治疗源于对银屑病病理生理学认识的进步，以及分子生物学的进步生物学，以提供更有针对性的治疗。 生物制剂包括靶向肿瘤坏死因子 α (TNFα) 的产生或信号转导的药物，以及最近针对已知在疾病中发挥重要作用的特定细胞因子的药物，包括白细胞介素 (IL) 12/23。

尽管银屑病治疗取得了这些进展，但相对较少的患者最初对生物银屑病治疗没有反应或在治疗期间复发。 事实上，在大约 20-30% 的患者中，使用 TNFα 抑制剂和 IL-12/23 单克隆抗体治疗无法诱导疾病控制 (PASI 75)。

另一种生物疗法最近获准用于治疗中度至重度银屑病，是苏金单抗 (Cosentyx®)。 苏金单抗与人 IL-17A 结合并中和该细胞因子的生物活性。 IL-17A 越来越多地被认为是免疫介导的炎症性疾病（包括牛皮癣）中的主要促炎细胞因子之一。 据报道，苏金单抗是 IgG1/κ 类重组、高亲和力、全人源单克隆抗人 IL-17A 抗体，根据银屑病 90% 的改善来衡量，其疾病缓解率高达近 80%面积和严重程度指数测量 (PASI)。 此外，与使用 IL12/23 抑制剂优特克单抗治疗相比，使用苏金单抗治疗与生活质量指数（皮肤病生活质量指数 (DLQI)）的显着改善相关。 鉴于据报道，随着时间的推移，生物制剂治疗与反应丧失有关，因此开发新型生物制剂（包括靶向 IL-17 的生物制剂）在扩大银屑病治疗药物库方面受到欢迎。

尽管临床数据支持使用苏金单抗治疗中度至重度银屑病，但目前还没有分子工具来确定哪些患者可能对治疗有反应。 识别疾病反应的生物标志物不仅有助于优化和个性化治疗，而且还可以确保不太可能反应的患者不会暴露于与生物治疗相关的风险，主要来自长期免疫抑制。 此外，鉴于银屑病通常与多种炎症性疾病相关，包括银屑病关节炎和炎症性肠病，此类生物标志物也可能在预测这些共病对生物疗法的治疗反应中发挥关键作用。

一种有趣的潜在生物标志物类型是单核苷酸多态性 (SNP) 的存在。 此类多态性是 (i) 可能与特定疾病的遗传易感性相关的基因或 (ii) 在涉及疾病和/或治疗反应的分子途径中重要的基因的改变。 这些途径中的许多相应基因已被全基因组关联研究所牵连。 例如，就银屑病而言，已在细胞甲氨蝶呤外排转运蛋白中鉴定出 SNP，这可能会影响治疗反应和甲氨蝶呤毒性风险。 另一方面，对甲氨蝶呤细胞内代谢重要的基因变异并不能预测对甲氨蝶呤的治疗反应。 有趣的是，据报道 IL17A 和 IL17A 受体基因的变异与银屑病关节炎易感性无关，尽管这种变异仍有待在银屑病患者中进行专门的系统检查。

另一种潜在的生物标志物类型是抗微生物肽 (AMP) 的皮肤表达。 最初在青蛙皮肤中发现，人类银屑病皮肤中的 AMP 表达，特别是人类 β 防御素 2，大约在 20 年前被发现。 从那时起，很明显，与正常皮肤相比，一系列 AMP 在银屑病患者受累皮肤中高度表达。 这些蛋白质在皮肤中发挥保护性抗菌功能，但同时它们也可能发挥免疫调节作用。 因此，可以想象它们可能会影响银屑病的病理生理学。 事实上，AMP 导管素 (LL37) 显示可在体外调节促炎性角质形成细胞反应，导致作者推测 LL37“可能促进 IL17/IL22 和 IL6 相关的银屑病”。 因此，至少有可能用靶向 IL17 的生物制剂治疗不仅会影响 AMP 的皮肤表达，还会改变皮肤炎症环境，这可能导致皮肤支持的皮肤细菌菌群发生深刻变化。

为此，第三种有前途的生物标志物是皮肤细菌菌群的存在和组成；皮肤微生物组。 术语“皮肤微生物组”描述了在人类皮肤上定居的微生物菌群。 有证据表明，菌群可能以时间、性别和药物依赖的方式进行调节。 事实上，描述和理解皮肤微生物组现在是深入研究的重点，以确定它在多种皮肤病（包括特应性皮炎和大疱性疾病）中可能发挥的作用。

虽然一些研究表明微生物组成的变化与银屑病相关，但相对较少的研究涉及治疗中微生物组的纵向变化。 事实上，目前还没有专门试图确定 IL17 靶向治疗下皮肤微生物组变化的研究。 鉴于 IL17 在银屑病病理生理学中的重要性，我们知识中的这一重要差距需要紧急解决。

因此，总而言之，本研究旨在确定和描述控制银屑病易感性和苏金单抗治疗反应的遗传变异的存在。 该遗传数据将由确定治疗前和治疗期间基因表达的功能数据补充，并与 AMP 的表达和皮肤微生物组的组成相关联。 使用遗传和表型数据，我们的目标是确定新的生物标志物，这些标志物可以在后续研究中进行严格测试和验证。