Avaliação Exploratória de Biomarcadores Associados à Resposta ao Tratamento com Cosentyx (Secuquinumabe) em Pacientes com Psoríase (BIOMARKER)

A psoríase vulgar é uma doença inflamatória crônica da pele que se caracteriza por placas eritematosas elevadas, bem demarcadas e afeta aproximadamente 2% da população caucasiana.

Os pacientes que sofrem de psoríase moderada a grave podem ser tratados com uma variedade de agentes sistêmicos e modalidades de tratamento, incluindo retinóides, fototerapia e/ou drogas imunomoduladoras, incluindo metotrexato, ciclosporina e fumaratos. Os pacientes são monitorados regularmente para determinar a eficácia do tratamento e detectar sinais de toxicidade sistêmica. De fato, a falta de eficácia e/ou toxicidade terapêutica são fatores que requerem uma reavaliação da terapia. Além dos tratamentos sistêmicos convencionais, as terapias "biológicas" sistêmicas estão desempenhando um papel cada vez mais importante no manejo da psoríase moderada a grave. biologia, a fim de fornecer uma terapia mais direcionada. Os biológicos incluem drogas que visam a produção ou transdução de sinal do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e, mais recentemente, agentes que visam citocinas específicas conhecidas por desempenhar um papel importante na doença, incluindo a interleucina (IL) 12/23.

Apesar desses avanços na terapia da psoríase, um número relativamente pequeno de pacientes inicialmente não responde ao tratamento biológico da psoríase ou recai durante o tratamento. De fato, o tratamento com inibidores de TNFα e anticorpos monoclonais IL-12/23 falha em induzir o controle da doença (PASI 75) em aproximadamente 20-30% dos pacientes.

Uma terapia biológica alternativa, recentemente licenciada para o manejo da psoríase moderada a grave, é o Secuquinumabe (Cosentyx®). O secuquinumabe liga-se à IL-17A humana e neutraliza a bioatividade dessa citocina. A IL-17A é cada vez mais reconhecida como uma das principais citocinas pró-inflamatórias em doenças inflamatórias imunomediadas, incluindo a psoríase. Um anticorpo monoclonal anti-IL-17A humano recombinante, de alta afinidade e totalmente humano da classe IgG1/κ, o tratamento com Secuquinumabe resultou em taxas de resposta à doença de até quase 80%, conforme medido por uma melhora de 90% na Psoríase Medida do Índice de Área e Gravidade (PASI). Além disso, o tratamento com Secuquinumabe foi associado a melhorias superiores nos índices de qualidade de vida (Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) quando comparado ao tratamento com o inibidor de IL12/23 Ustequinumabe. Dado que o tratamento com biológicos está supostamente associado a uma perda de resposta ao longo do tempo, o desenvolvimento de novas classes de biológicos, incluindo aqueles direcionados à IL-17, foi bem-vindo em termos de expansão do arsenal de tratamento da psoríase.

Apesar dos dados clínicos que suportam o uso de secuquinumabe no tratamento da psoríase moderada a grave, atualmente não existem ferramentas moleculares para identificar quais pacientes provavelmente responderão ao tratamento. Identificar o(s) biomarcador(es) da resposta à doença não apenas facilitaria o tratamento otimizado e personalizado, mas também garantiria que os pacientes com pouca probabilidade de resposta não fossem expostos aos riscos associados aos tratamentos biológicos, derivados principalmente da imunossupressão de longo prazo. Além disso, dado que a psoríase é frequentemente associada a várias doenças inflamatórias, incluindo artrite psoriática e doença inflamatória intestinal, esses biomarcadores também podem desempenhar um papel fundamental na previsão da resposta ao tratamento dessas comorbidades à terapia biológica.

Um tipo potencial interessante de biomarcador é a presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Tais polimorfismos são alterações em (i) genes que podem estar associados à suscetibilidade genética a determinadas doenças ou (ii) genes que são importantes em vias moleculares envolvidas na doença e/ou resposta ao tratamento. Muitos genes respectivos nessas vias foram implicados por estudos de associação em todo o genoma. Por exemplo, em termos de psoríase, foram identificados SNPs em transportadores celulares de efluxo de metotrexato que podem influenciar a resposta ao tratamento e o risco de toxicidade do metotrexato. Por outro lado, variações nos genes importantes para o metabolismo intracelular do metotrexato não previram a resposta ao tratamento com o metotrexato. Curiosamente, as variações no gene do receptor IL17A e IL17A não estão associadas à suscetibilidade à artrite psoriática, embora tais variações continuem a ser sistematicamente examinadas especificamente em pacientes com psoríase.

Um tipo potencial adicional de biomarcador é a expressão cutânea de peptídeos antimicrobianos (AMPs). Inicialmente identificado na pele de rã, a expressão do AMP na pele psoriásica humana, especificamente a beta defensina 2 humana, foi identificada há quase duas décadas. Desde então, ficou claro que uma variedade de AMPs é altamente expressa na pele afetada de pacientes com psoríase em comparação com a pele normal. Essas proteínas desempenham uma função antimicrobiana protetora na pele, mas, ao mesmo tempo, também podem desempenhar um papel imunomodulador. Portanto, é concebível que possam influenciar a fisiopatologia da psoríase. De fato, o AMP catelicidina (LL37) demonstrou modular as respostas pró-inflamatórias dos queratinócitos in vitro, levando os autores a especular que LL37 "pode ​​promover psoríase associada a IL17/IL22 e IL6". Assim, é pelo menos possível que o tratamento com biológicos direcionados à IL17 não apenas influencie a expressão cutânea de AMPs, mas também altere o meio inflamatório cutâneo, o que pode resultar em profundas alterações na flora bacteriana cutânea que a pele suporta.

Para tanto, um terceiro tipo promissor de biomarcador é a presença e composição da flora bacteriana cutânea; o microbioma da pele. O termo "microbioma cutâneo" descreve a flora microbiológica que coloniza a pele humana. Há evidências de que a flora pode ser regulada de maneira dependente do tempo, sexo e medicação. De fato, descrever e compreender o microbioma cutâneo é agora o foco de intensos esforços de pesquisa para determinar o papel que pode desempenhar em várias doenças de pele, incluindo dermatite atópica e doenças bolhosas.

Embora vários estudos tenham sugerido mudanças na composição microbiológica associadas à psoríase, relativamente poucos estudos abordaram mudanças longitudinais no microbioma sob terapia. De fato, atualmente não há estudos que tenham procurado especificamente identificar alterações no microbioma cutâneo sob terapia direcionada à IL17. Dada a importância da IL17 na fisiopatologia da psoríase, essa importante lacuna em nosso conhecimento precisa ser abordada com urgência.

Portanto, em resumo, este estudo visa identificar e descrever a presença de variações genéticas que regem a suscetibilidade à psoríase e a resposta ao tratamento com secuquinumabe. Esses dados genéticos serão complementados por dados funcionais que determinam a expressão gênica antes e durante o tratamento e correlacionados com a expressão de AMPs e a composição do microbioma cutâneo. Usando dados genéticos e fenotípicos, pretendemos identificar novos biomarcadores que possam ser rigorosamente testados e validados em estudos subsequentes.