Cosentyxin (Secukinumabi) hoitovasteeseen liittyvien biomarkkerien tutkiva arviointi psoriaasipotilailla (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris on krooninen tulehduksellinen ihosairaus, jolle on tunnusomaista kohonneet, hyvin rajatut, punoittavat plakit ja jota esiintyy noin 2 %:lla valkoihoisesta väestöstä.

Keskivaikeasta tai vaikeasta psoriaasista kärsiviä potilaita voidaan hoitaa useilla systeemisillä aineilla ja hoitomenetelmillä, mukaan lukien retinoidit, valohoito ja/tai immunomoduloivat lääkkeet, mukaan lukien metotreksaatti, siklosporiini ja fumaraatit. Potilaita seurataan säännöllisesti hoidon tehokkuuden määrittämiseksi ja systeemisen toksisuuden oireiden havaitsemiseksi. Itse asiassa tehon puute ja/tai terapeuttinen toksisuus ovat tekijöitä, jotka edellyttävät hoidon uudelleenarviointia. Perinteisten systeemisten hoitojen lisäksi systeemisillä "biologisilla" hoidoilla on yhä tärkeämpi rooli keskivaikean tai vaikean psoriaasin hoidossa. Nämä hoidot ovat seurausta psoriaasin patofysiologian ymmärryksen edistymisestä sekä molekyylitason edistymisestä. biologiaa kohdennetumman hoidon tarjoamiseksi. Biologisia aineita ovat lääkkeet, jotka kohdistuvat tuumorinekroositekijä alfan (TNFa) tuotantoon tai signaalitransduktioon, ja viime aikoina aineet, jotka kohdistuvat spesifisiin sytokiineihin, joilla tiedetään olevan tärkeä rooli taudissa, mukaan lukien interleukiini (IL) 12/23.

Näistä psoriaasin hoidon edistysaskeleista huolimatta suhteellisen pieni määrä potilaita ei aluksi reagoi biologiseen psoriaasin hoitoon tai uusiutuu hoidon aikana. Itse asiassa hoito TNFa-estäjillä ja monoklonaalisilla IL-12/23-vasta-aineilla ei onnistu indusoimaan taudin hallintaa (PASI 75) noin 20-30 %:lla potilaista.

Vaihtoehtoinen biologinen hoito, joka on äskettäin lisensoitu keskivaikean tai vaikean psoriaasin hoitoon, on Secukinumab (Cosentyx®). Sekukinumabi sitoutuu ihmisen IL-17A:han ja neutraloi tämän sytokiinin bioaktiivisuuden. IL-17A tunnustetaan yhä enemmän yhdeksi tärkeimmistä tulehdusta edistävistä sytokiineistä immuunivälitteisissä tulehdussairauksissa, mukaan lukien psoriaasissa. Rekombinantti, korkeaaffiniteettinen, täysin ihmisen monoklonaalinen anti-ihmisen IL-17A-vasta-aine, joka kuuluu IgG1/κ-luokkaan, Secukinumab-hoidon on raportoitu johtaneen jopa lähes 80 %:n taudinvasteeseen mitattuna 90 %:n parantuneena psoriaasissa. Alue- ja vakavuusindeksi (PASI). Lisäksi Secukinumab-hoitoon liittyi ylivoimainen parannus elämänlaatuindeksissä (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) verrattuna hoitoon IL12/23-estäjillä Ustekinumabilla. Koska hoitoon biologisilla lääkkeillä kerrotaan liittyvän vasteen menettämiseen ajan myötä, uusien biologisten luokkien kehittäminen, mukaan lukien IL-17:ää kohdentavat, on ollut tervetullut psoriaasin hoitoarmamentariumin laajentamisen kannalta.

Huolimatta kliinisistä tiedoista, jotka tukevat Secukinumabin käyttöä kohtalaisen tai vaikean psoriaasin hoidossa, tällä hetkellä ei ole olemassa molekyylitason työkaluja, joiden avulla voitaisiin tunnistaa, mitkä potilaat todennäköisesti reagoivat hoitoon. Sairausvasteen biomarkkereiden tunnistaminen ei ainoastaan ​​helpottaisi optimoitua ja yksilöllistä hoitoa, vaan varmistaisi myös, että potilaat, jotka eivät todennäköisesti reagoi vasteeseen, eivät altistu biologisiin hoitoihin liittyville riskeille, jotka johtuvat pääasiassa pitkäaikaisesta immunosuppressiosta. Lisäksi, koska psoriaasi liittyy usein useisiin tulehduksellisiin sairauksiin, mukaan lukien psoriaattinen niveltulehdus ja tulehduksellinen suolistosairaus, tällaiset biomarkkerit voivat myös toimia keskeisessä roolissa ennustettaessa näiden samanaikaisten sairauksien hoitovastetta biologiseen hoitoon.

Mielenkiintoinen mahdollinen biomarkkerityyppi on yksittäisen nukleotidin polymorfismien (SNP) läsnäolo. Tällaiset polymorfismit ovat muutoksia (i) geeneissä, jotka voivat liittyä geneettiseen herkkyyteen tietyille sairauksille, tai (ii) geeneissä, jotka ovat tärkeitä taudin ja/tai hoitovasteeseen liittyvissä molekulaarisissa reiteissä. Monia vastaavia geenejä näissä reiteissä on otettu osaksi genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset. Esimerkiksi psoriaasin osalta SNP:itä on tunnistettu solun metotreksaatin ulosvirtauksen kuljettajista, jotka voivat vaikuttaa sekä hoitovasteeseen että metotreksaattitoksisuuden riskiin. Toisaalta metotreksaatin solunsisäisen metabolian kannalta tärkeiden geenien vaihtelut eivät ennustaneet hoitovastetta metotreksaatille. Mielenkiintoista on, että variaatiot IL17A- ja IL17A-reseptorigeenissä eivät kerrota liittyvän psoriaattisen niveltulehduksen herkkyyteen, vaikka tällaisia ​​variaatioita on vielä systemaattisesti tutkittava erityisesti psoriaasipotilailla.

Toinen mahdollinen biomarkkerityyppi on antimikrobisten peptidien (AMP:iden) ilmentyminen iholla. Alun perin sammakon ihosta tunnistettu AMP:n ilmentyminen ihmisen psoriaattisessa ihossa, erityisesti ihmisen beeta-defensiini 2, tunnistettiin lähes kaksi vuosikymmentä sitten. Sittemmin on käynyt selväksi, että joukko AMP:ita ilmentyy voimakkaasti psoriaasipotilaiden ihossa normaaliin ihoon verrattuna. Nämä proteiinit toimivat suojaavana antimikrobisena tehtävänä ihossa, mutta samalla niillä voi olla myös immunomoduloivaa roolia. Siksi on mahdollista, että ne voivat vaikuttaa psoriaasin patofysiologiaan. Todellakin, AMP-katelisidiinin (LL37) osoitettiin moduloivan proinflammatorisia keratinosyyttivasteita in vitro, mikä sai kirjoittajat spekuloimaan, että LL37 "voi edistää IL17/IL22:een ja IL6:een liittyvää psoriaasia". Näin ollen on ainakin mahdollista, että hoito IL17:ää kohdentavilla biologisilla aineilla ei vaikuta ainoastaan ​​AMP:ien ilmentymiseen ihossa, vaan myös muuttaa ihon tulehdusmiljöötä, mikä voi johtaa syvällisiin muutoksiin ihon tukemassa bakteerifloorassa.

Tätä tarkoitusta varten kolmas lupaava biomarkkerin tyyppi on ihon bakteeriflooran läsnäolo ja koostumus; ihon mikrobiomi. Termi "ihon mikrobiomi" kuvaa mikrobiologista kasvistoa, joka kolonisoi ihmisen ihoa. On näyttöä siitä, että kasvistoa voidaan säädellä ajasta, sukupuolesta ja lääkkeistä riippuvalla tavalla. Itse asiassa, ihon mikrobiomin kuvaaminen ja ymmärtäminen on nyt intensiivisten tutkimusten keskipisteenä sen roolin määrittämiseksi, joka sillä voi olla useissa ihosairauksissa, mukaan lukien atooppinen ihottuma ja rakkuloita.

Vaikka useat tutkimukset ovat ehdottaneet muutoksia mikrobiologisessa koostumuksessa psoriasiksen yhteydessä, suhteellisen harvat tutkimukset ovat käsitelleet pitkittäisiä muutoksia hoidettavassa mikrobiomissa. Itse asiassa tällä hetkellä ei ole tutkimuksia, jotka olisivat erityisesti pyrkineet tunnistamaan muutoksia ihon mikrobiomissa IL17-kohdennettujen terapioiden aikana. Ottaen huomioon IL17:n merkityksen psoriaasin patofysiologiassa, tämä tärkeä tietomme aukko on korjattava kiireellisesti.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ja kuvata geneettisten muunnelmien esiintyminen, jotka säätelevät psoriaasille alttiutta ja vastetta sekukinumabihoitoon. Tätä geneettistä tietoa täydennetään toiminnallisilla tiedoilla, jotka määrittävät geenin ilmentymisen ennen hoitoa ja sen aikana ja korreloivat AMP:iden ilmentymisen ja ihon mikrobiomin koostumuksen kanssa. Sekä geneettisten että fenotyyppisten tietojen avulla pyrimme tunnistamaan uusia biomarkkereita, jotka voidaan testata tarkasti ja validoida myöhemmissä tutkimuksissa.