Undersøkende evaluering av biomarkører assosiert med behandlingsrespons på Cosentyx (Secukinumab) hos psoriasispasienter (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris er en kronisk inflammatorisk hudsykdom som er preget av hevet, godt avgrensede, erytematøse plakk og rammer omtrent 2 % av den kaukasiske befolkningen.

Pasienter som lider av moderat til alvorlig psoriasis kan behandles med en rekke systemiske midler og behandlingsmodaliteter, inkludert retinoider, fototerapi og/eller immunmodulerende legemidler, inkludert metotreksat, ciklosporin og fumarater. Pasienter overvåkes regelmessig for å bestemme effektiviteten av behandlingen og for å oppdage tegn på systemisk toksisitet. Faktisk er mangel på effekt og/eller terapeutisk toksisitet faktorer som krever en re-evaluering av terapi. I tillegg til de konvensjonelle systemiske behandlingene, spiller systemiske "biologiske" terapier en stadig viktigere rolle i behandlingen av moderat til alvorlig psoriasis. Disse behandlingene er et resultat av fremskritt i forståelsen av patofysiologien til psoriasis, kombinert med fremskritt innen molekylær biologi, for å gi en mer målrettet terapi. Biologiske stoffer inkluderer medisiner rettet mot produksjon eller signaloverføring av tumornekrosefaktor alfa (TNFα), og mer nylig midler som retter seg mot spesifikke cytokiner som er kjent for å spille en viktig rolle i sykdommen, inkludert interleukin (IL) 12/23.

Til tross for disse fremskrittene innen psoriasisterapi, klarer et relativt lite antall pasienter i utgangspunktet ikke å respondere på biologisk psoriasisbehandling eller tilbakefall under behandlingen. Faktisk klarer ikke behandling med TNFα-hemmere og IL-12/23 monoklonale antistoffer å indusere sykdomskontroll (PASI 75) hos omtrent 20-30 % av pasientene.

En alternativ biologisk behandling, nylig lisensiert for behandling av moderat til alvorlig psoriasis, er Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab binder seg til humant IL-17A og nøytraliserer bioaktiviteten til dette cytokinet. IL-17A blir i økende grad anerkjent som en av de viktigste pro-inflammatoriske cytokinene i immunmedierte inflammatoriske sykdommer, inkludert psoriasis. Et rekombinant, høyaffinitet, fullt humant monoklonalt anti-humant IL-17A-antistoff av IgG1/κ-klassen, Secukinumab-behandling har angivelig resultert i sykdomsresponsrater på opptil nesten 80 %, målt ved en 90 % forbedring i psoriasis. Mål for område og alvorlighetsindeks (PASI). I tillegg var behandling med Secukinumab assosiert med overlegne forbedringer i livskvalitetsindekser (Dermatology Life Quality Index (DLQI) sammenlignet med behandling med IL12/23-hemmeren Ustekinumab. Gitt at behandling med biologiske midler angivelig er assosiert med tap av respons over tid, har utviklingen av nye klasser av biologiske midler, inkludert de som er rettet mot IL-17, blitt ønsket velkommen når det gjelder utvidelse av armamentarium for psoriasisbehandling.

Til tross for de kliniske dataene som støtter bruken av Secukinumab i behandlingen av moderat til alvorlig psoriasis, er det foreløpig ingen molekylære verktøy for å identifisere hvilke pasienter som sannsynligvis vil respondere på behandlingen. Identifisering av biomarkør(er) for sykdomsrespons vil ikke bare lette optimalisert og personlig behandling, men vil også sikre at pasienter som sannsynligvis ikke vil reagere, ikke blir utsatt for risikoen forbundet med biologiske behandlinger, hovedsakelig avledet fra langvarig immunsuppresjon. I tillegg, gitt at psoriasis ofte er assosiert med flere inflammatoriske sykdommer, inkludert psoriasisartritt og inflammatorisk tarmsykdom, kan slike biomarkører også tjene en nøkkelrolle i å forutsi behandlingsrespons av disse komorbide tilstandene til biologisk terapi.

En interessant potensiell type biomarkør er tilstedeværelsen av enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP). Slike polymorfismer er endringer i (i) gener som kan være assosiert med genetisk følsomhet for spesielle sykdommer eller (ii) gener som er viktige i molekylære veier involvert i sykdoms- og/eller behandlingsrespons. Mange respektive gener i disse banene har blitt implisert av genomomfattende assosiasjonsstudier. For eksempel, når det gjelder psoriasis, har SNP-er blitt identifisert i cellulære metotreksatutstrømningstransportører som kan påvirke både behandlingsrespons og risikoen for metotreksattoksisitet. På den annen side predikerte ikke variasjoner i genene som er viktige for den intracellulære metabolismen av metotreksat behandlingsrespons på metotreksat. Interessant nok er variasjoner i IL17A- og IL17A-reseptorgenet angivelig ikke assosiert med psoriasisartrittmottakelighet, selv om slike variasjoner fortsatt skal systematisk undersøkes spesifikt hos pasienter med psoriasis.

En ytterligere potensiell type biomarkør er det kutane uttrykket av antimikrobielle peptider (AMP). Opprinnelig identifisert i froskehud, ble AMP-uttrykk i human psoriatisk hud, spesielt humant beta-defensin 2, identifisert for nesten to tiår siden. Siden den gang har det blitt klart at en rekke AMP-er er sterkt uttrykt i den involverte huden til psoriatiske pasienter sammenlignet med normal hud. Disse proteinene tjener en beskyttende antimikrobiell funksjon i huden, men samtidig kan de også spille en immunmodulerende rolle. Derfor kan det tenkes at de kan påvirke patofysiologien til psoriasis. AMP cathelicidin (LL37) ble faktisk vist å modulere proinflammatoriske keratinocyttresponser in vitro, noe som førte til at forfatterne spekulerte i at LL37 "kan fremme IL17/IL22 og IL6 assosiert psoriasis.". Dermed er det i det minste mulig at behandling med IL17-målrettede biologiske midler ikke bare påvirker det kutane uttrykket av AMP, men også endrer det kutane inflammatoriske miljøet, noe som kan resultere i dyptgripende endringer i den kutane bakteriefloraen som huden støtter.

For dette formål er en tredje lovende type biomarkør tilstedeværelsen og sammensetningen av den kutane bakteriefloraen; hudmikrobiomet. Begrepet "kutant mikrobiom" beskriver den mikrobiologiske floraen som koloniserer menneskelig hud. Det er bevis på at floraen kan reguleres på en tids-, kjønns- og medisinavhengig måte. Faktisk er det å beskrive og forstå det kutane mikrobiomet nå i fokus for intens forskningsarbeid for å bestemme rollen det kan spille i flere hudsykdommer, inkludert atopisk dermatitt og bulløse sykdommer.

Mens flere studier har antydet endringer i den mikrobiologiske sammensetningen forbundet med psoriasis, har relativt få studier adressert langsgående endringer i mikrobiomet under behandling. Faktisk er det for tiden ingen studier som spesifikt har forsøkt å identifisere endringer i det kutane mikrobiomet under IL17 målrettet terapi. Gitt viktigheten av IL17 i patofysiologien til psoriasis, må dette viktige gapet i kunnskapen vår raskt tas opp.

Derfor, oppsummert, har denne studien som mål å identifisere og beskrive tilstedeværelsen av genetiske variasjoner som styrer mottakelighet for psoriasis og respons på behandling med secukinumab. Disse genetiske dataene vil bli supplert med funksjonelle data som bestemmer genuttrykk før og under behandling og korrelert med uttrykket av AMP og sammensetningen av det kutane mikrobiomet. Ved å bruke både genetiske og fenotypiske data tar vi sikte på å identifisere nye biomarkører som kan testes grundig og valideres i påfølgende studier.