Explorativ utvärdering av biomarkörer associerade med behandlingssvar på Cosentyx (Secukinumab) hos psoriasispatienter (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom som kännetecknas av upphöjda, väl avgränsade, erytematösa plack och drabbar cirka 2 % av den kaukasiska befolkningen.

Patienter som lider av måttlig till svår psoriasis kan behandlas med en mängd olika systemiska medel och behandlingsmetoder, inklusive retinoider, fototerapi och/eller immunmodulerande läkemedel, inklusive metotrexat, ciklosporin och fumarater. Patienterna övervakas regelbundet för att fastställa behandlingens effektivitet och för att upptäcka tecken på systemisk toxicitet. Faktum är att bristande effekt och/eller terapeutisk toxicitet är faktorer som kräver en omvärdering av terapin. Utöver de konventionella systemiska behandlingarna spelar systemiska "biologiska" terapier en allt viktigare roll vid hanteringen av måttlig till svår psoriasis. Dessa behandlingar har resulterat från framsteg i förståelsen av psoriasis patofysiologi, kombinerat med framsteg inom molekylär biologi, för att ge en mer målinriktad terapi. Biologiska läkemedel inkluderar läkemedel som är inriktade på produktion eller signaltransduktion av tumörnekrosfaktor alfa (TNFα), och på senare tid, medel som riktar sig mot specifika cytokiner som är kända för att spela en viktig roll i sjukdomen, inklusive interleukin (IL) 12/23.

Trots dessa framsteg inom psoriasisterapi, svarar ett relativt litet antal patienter initialt på biologisk psoriasisbehandling eller återfall under behandlingen. Faktum är att behandling med TNFa-hämmare och IL-12/23 monoklonala antikroppar misslyckas med att inducera sjukdomskontroll (PASI 75) hos cirka 20-30 % av patienterna.

En alternativ biologisk behandling, nyligen licensierad för behandling av måttlig till svår psoriasis är Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab binder till humant IL-17A och neutraliserar bioaktiviteten hos denna cytokin. IL-17A erkänns alltmer som en av de huvudsakliga pro-inflammatoriska cytokinerna i immunmedierade inflammatoriska sjukdomar, inklusive psoriasis. En rekombinant, högaffinitet, helt human monoklonal anti-human IL-17A-antikropp av IgG1/κ-klassen, Secukinumab-behandling har enligt uppgift resulterat i sjukdomsresponsfrekvenser på upp till nästan 80 %, mätt som en 90-procentig förbättring av psoriasis Area and Severity Index measure (PASI). Dessutom var behandling med Secukinumab associerad med överlägsna förbättringar av livskvalitetsindex (Dermatology Life Quality Index (DLQI) jämfört med behandling med IL12/23-hämmaren Ustekinumab. Med tanke på att behandling med biologiska läkemedel enligt uppgift är förknippad med en förlust av respons över tid, har utvecklingen av nya klasser av biologiska läkemedel, inklusive de som riktar sig till IL-17, välkomnats när det gäller att utöka armamentarium för psoriasisbehandling.

Trots de kliniska data som stöder användningen av Secukinumab vid behandling av måttlig till svår psoriasis, finns det för närvarande inga molekylära verktyg för att identifiera vilka patienter som sannolikt kommer att svara på behandlingen. Att identifiera biomarkör(er) för sjukdomssvar skulle inte bara underlätta optimerad och personlig behandling, utan skulle också säkerställa att patienter som sannolikt inte kommer att svara inte utsätts för riskerna förknippade med biologiska behandlingar, huvudsakligen härrörande från långvarig immunsuppression. Med tanke på att psoriasis ofta är förknippat med flera inflammatoriska sjukdomar, inklusive psoriasisartrit och inflammatorisk tarmsjukdom, kan sådana biomarkörer också tjäna en nyckelroll i att förutsäga behandlingssvar av dessa komorbida tillstånd till biologisk terapi.

En intressant potentiell typ av biomarkör är närvaron av singelnukleotidpolymorfismer (SNP). Sådana polymorfismer är förändringar i (i) gener som kan vara associerade med genetisk mottaglighet för särskilda sjukdomar eller (ii) gener som är viktiga i molekylära vägar involverade i sjukdoms- och/eller behandlingssvar. Många respektive gener i dessa vägar har implicerats av genomomfattande associationsstudier. Till exempel, när det gäller psoriasis, har SNP identifierats i cellulära metotrexatutflödestransportörer som kan påverka både behandlingssvar och risken för metotrexattoxicitet. Å andra sidan förutspådde inte variationer i gener som är viktiga för den intracellulära metabolismen av metotrexat behandlingssvar på metotrexat. Intressant nog är variationer i IL17A- och IL17A-receptorgenen enligt uppgift inte associerade med känslighet för psoriasisartrit, även om sådana variationer återstår att systematiskt undersökas specifikt hos patienter med psoriasis.

En ytterligare potentiell typ av biomarkör är det kutana uttrycket av antimikrobiella peptider (AMP). Ursprungligen identifierades i grodhud, AMP-uttryck i human psoriasishud, specifikt humant beta-defensin 2, identifierades för nästan två decennier sedan. Sedan dess har det blivit tydligt att en rad AMP:er är mycket uttryckta i den involverade huden hos psoriasispatienter jämfört med normal hud. Dessa proteiner har en skyddande antimikrobiell funktion i huden, men samtidigt kan de också spela en immunmodulerande roll. Därför är det tänkbart att de kan påverka psoriasis patofysiologi. Faktum är att AMP katelicidin (LL37) visade sig modulera proinflammatoriska keratinocytsvar in vitro, vilket fick författarna att spekulera i att LL37 "kan främja IL17/IL22 och IL6 associerad psoriasis." Således är det åtminstone möjligt att behandling med IL17-inriktade biologiska läkemedel inte bara påverkar det kutana uttrycket av AMP, utan också förändrar den kutana inflammatoriska miljön, vilket kan resultera i djupgående förändringar i den kutana bakteriefloran som huden stöder.

För detta ändamål är en tredje lovande typ av biomarkör närvaron och sammansättningen av den kutana bakteriefloran; hudmikrobiomet. Termen "kutan mikrobiom" beskriver den mikrobiologiska floran som koloniserar mänsklig hud. Det finns bevis för att floran kan regleras på ett tids-, köns- och läkemedelsberoende sätt. Faktum är att beskrivning och förståelse av det kutana mikrobiomet är nu i fokus för intensiva forskningsansträngningar för att fastställa vilken roll den kan spela i flera hudsjukdomar, inklusive atopisk dermatit och bullösa sjukdomar.

Medan flera studier har föreslagit förändringar i den mikrobiologiska sammansättningen i samband med psoriasis, har relativt få studier behandlat longitudinella förändringar i mikrobiomet under terapi. Faktum är att det för närvarande inte finns några studier som specifikt har försökt identifiera förändringar i den kutana mikrobiomet under IL17 riktad terapi. Med tanke på betydelsen av IL17 i psoriasis patofysiologi måste denna viktiga lucka i vår kunskap omedelbart åtgärdas.

Sammanfattningsvis syftar denna studie därför till att identifiera och beskriva förekomsten av genetiska variationer som styr känsligheten för psoriasis och svar på behandling med secukinumab. Dessa genetiska data kommer att kompletteras med funktionella data som bestämmer genuttryck före och under behandling och korreleras med uttrycket av AMP och sammansättningen av den kutana mikrobiomen. Med hjälp av både genetiska och fenotypiska data strävar vi efter att identifiera nya biomarkörer som kan testas rigoröst och valideras i efterföljande studier.