Průzkumné hodnocení biomarkerů spojených s léčebnou odpovědí na Cosentyx (Secukinumab) u pacientů s psoriázou (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris je chronické zánětlivé kožní onemocnění, které se vyznačuje vyvýšenými, dobře ohraničenými erytematózními plaky a postihuje přibližně 2 % kavkazské populace.

Pacienti trpící středně těžkou až těžkou psoriázou mohou být léčeni řadou systémových činidel a léčebných modalit, včetně retinoidů, fototerapie a/nebo imunomodulačních léků, včetně methotrexátu, cyklosporinu a fumarátů. Pacienti jsou pravidelně sledováni za účelem stanovení účinnosti léčby a zjištění známek systémové toxicity. Nedostatečná účinnost a/nebo terapeutická toxicita jsou skutečně faktory, které vyžadují přehodnocení terapie. Kromě konvenční systémové léčby hrají systémové "biologické" terapie stále důležitější roli v léčbě středně těžké až těžké psoriázy. Tato léčba je výsledkem pokroku v pochopení patofyziologie psoriázy v kombinaci s pokroky v molekulární biologie s cílem poskytnout cílenější terapii. Biologická léčiva zahrnují léčiva zacílená na produkci nebo signální transdukci tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFa) a v poslední době činidla, která se zaměřují na specifické cytokiny, o nichž je známo, že hrají důležitou roli při onemocnění, včetně interleukinu (IL) 12/23.

I přes tyto pokroky v terapii psoriázy relativně malý počet pacientů zpočátku nereaguje na biologickou léčbu psoriázy nebo během léčby dojde k relapsu. Ve skutečnosti léčba inhibitory TNFa a monoklonálními protilátkami IL-12/23 selhává při indukci kontroly onemocnění (PASI 75) u přibližně 20-30 % pacientů.

Alternativní biologickou terapií, nedávno licencovanou pro léčbu středně těžké až těžké psoriázy, je Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab se váže na lidský IL-17A a neutralizuje biologickou aktivitu tohoto cytokinu. IL-17A je stále více uznáván jako jeden z hlavních prozánětlivých cytokinů u imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění, včetně psoriázy. Rekombinantní, vysoce afinitní, plně lidská monoklonální protilátka proti lidskému IL-17A třídy IgG1/κ, léčba Secukinumabem údajně vedla k míře odpovědi na onemocnění až téměř 80 %, měřeno 90% zlepšením psoriázy. Míra indexu plochy a závažnosti (PASI). Kromě toho byla léčba secukinumabem spojena s vynikajícím zlepšením indexů kvality života (Dermatology Life Quality Index (DLQI) ve srovnání s léčbou inhibitorem IL12/23 Ustekinumabem. Vzhledem k tomu, že léčba biologickými látkami je údajně spojena se ztrátou odezvy v průběhu času, vývoj nových tříd biologických látek, včetně těch, které se zaměřují na IL-17, byl vítán z hlediska rozšíření armamentária léčby psoriázy.

Navzdory klinickým údajům podporujícím použití secukinumabu v léčbě středně těžké až těžké psoriázy v současné době neexistují žádné molekulární nástroje k identifikaci pacientů, kteří pravděpodobně budou reagovat na léčbu. Identifikace biomarkerů (biomarkerů) reakce onemocnění by nejen usnadnila optimalizovanou a personalizovanou léčbu, ale také by zajistila, že pacienti, u kterých je nepravděpodobná odpověď, nebudou vystaveni rizikům spojeným s biologickou léčbou, která jsou v zásadě odvozena z dlouhodobé imunosuprese. Kromě toho, vzhledem k tomu, že psoriáza je často spojena s několika zánětlivými onemocněními, včetně psoriatické artritidy a zánětlivého onemocnění střev, mohou takové biomarkery také hrát klíčovou roli při predikci léčebné odpovědi těchto komorbidních stavů na biologickou terapii.

Zajímavým potenciálním typem biomarkerů je přítomnost jednonukleotidových polymorfismů (SNP). Takové polymorfismy jsou změny v (i) genech, které mohou být spojeny s genetickou náchylností ke konkrétním onemocněním nebo (ii) genech, které jsou důležité v molekulárních drahách zapojených do onemocnění a/nebo odpovědi na léčbu. Mnoho příslušných genů v těchto drahách bylo zapleteno do celogenomových asociačních studií. Například, pokud jde o psoriázu, byly SNP identifikovány v buněčných efluxních transportérech methotrexátu, které mohou ovlivnit jak odpověď na léčbu, tak riziko toxicity methotrexátu. Na druhé straně variace v genech důležitých pro intracelulární metabolismus methotrexátu nepředpovídaly léčebnou odpověď na methotrexát. Je zajímavé, že variace v genu receptoru IL17A a IL17A údajně nejsou spojeny s náchylností k psoriatické artritidě, i když takové variace je třeba systematicky zkoumat konkrétně u pacientů s psoriázou.

Dalším potenciálním typem biomarkeru je kožní exprese antimikrobiálních peptidů (AMP). Exprese AMP v lidské psoriatické kůži, konkrétně lidského beta defensinu 2, byla původně identifikována v kůži žáby, byla identifikována téměř před dvěma desetiletími. Od té doby se ukázalo, že řada AMP je vysoce exprimována v postižené kůži psoriatických pacientů ve srovnání s normální kůží. Tyto proteiny plní v kůži ochrannou antimikrobiální funkci, ale zároveň mohou hrát i imunomodulační roli. Proto je možné, že mohou ovlivnit patofyziologii psoriázy. Ukázalo se, že AMP katelicidin (LL37) moduluje prozánětlivé keratinocytové odpovědi in vitro, což vedlo autory ke spekulacím, že LL37 „může podporovat psoriázu spojenou s IL17/IL22 a IL6“. Je tedy přinejmenším možné, že léčba biologickými přípravky zacílenými na IL17 nejen ovlivňuje kožní expresi AMP, ale také mění prostředí kožního zánětu, což může vést k hlubokým změnám v kožní bakteriální flóře, kterou kůže podporuje.

Za tímto účelem je třetím slibným typem biomarkerů přítomnost a složení kožní bakteriální flóry; kožní mikrobiom. Termín "kožní mikrobiom" popisuje mikrobiologickou flóru, která kolonizuje lidskou kůži. Existují důkazy, že flóra může být regulována způsobem závislým na čase, pohlaví a medikaci. Popis a pochopení kožního mikrobiomu je nyní skutečně středem intenzivního výzkumného úsilí k určení role, kterou může hrát v několika kožních onemocněních, včetně atopické dermatitidy a bulózních onemocnění.

Zatímco několik studií naznačuje posuny v mikrobiologickém složení v souvislosti s psoriázou, relativně málo studií se zabývalo longitudinálními změnami v mikrobiomu při léčbě. V současnosti skutečně neexistují žádné studie, které by se specificky snažily identifikovat změny v kožním mikrobiomu při cílené terapii IL17. Vzhledem k důležitosti IL17 v patofyziologii psoriázy je třeba tuto důležitou mezeru v našich znalostech naléhavě řešit.

Stručně řečeno, tato studie si klade za cíl identifikovat a popsat přítomnost genetických variací řídících náchylnost k psoriáze a odpověď na léčbu sekukinumabem. Tato genetická data budou doplněna funkčními daty určujícími genovou expresi před a během léčby a korelována s expresí AMP a složením kožního mikrobiomu. Pomocí genetických a fenotypových dat se snažíme identifikovat nové biomarkery, které mohou být přísně testovány a validovány v následných studiích.