Исследовательская оценка биомаркеров, связанных с ответом на лечение препаратом Козэнтикс (секукинумаб) у пациентов с псориазом (BIOMARKER)

Вульгарный псориаз представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся приподнятыми, четко очерченными эритематозными бляшками и поражающее примерно 2% населения европеоидной расы.

Пациентов, страдающих от умеренного до тяжелого псориаза, можно лечить различными системными препаратами и методами лечения, включая ретиноиды, фототерапию и/или иммуномодулирующие препараты, включая метотрексат, циклоспорин и фумараты. Пациентов регулярно наблюдают для определения эффективности лечения и выявления признаков системной токсичности. Действительно, недостаточная эффективность и/или терапевтическая токсичность являются факторами, требующими переоценки терапии. В дополнение к традиционным системным методам лечения все более важную роль в лечении умеренного и тяжелого псориаза играют системные «биологические» методы лечения. Эти методы лечения являются результатом достижений в понимании патофизиологии псориаза в сочетании с достижениями в биологии, чтобы обеспечить более целенаправленную терапию. К биологическим препаратам относятся препараты, направленные на выработку или передачу сигнала фактора некроза опухоли альфа (TNFα), а в последнее время — агенты, нацеленные на специфические цитокины, которые, как известно, играют важную роль в заболевании, включая интерлейкин (IL) 12/23.

Несмотря на эти достижения в терапии псориаза, относительно небольшое число пациентов изначально не отвечает на биологическое лечение псориаза или у них возникает рецидив во время лечения. Фактически лечение ингибиторами TNFα и моноклональными антителами IL-12/23 не приводит к контролю заболевания (PASI 75) примерно у 20–30% пациентов.

Альтернативной биологической терапией, недавно лицензированной для лечения умеренного и тяжелого псориаза, является секукинумаб (Cosentyx®). Секукинумаб связывается с IL-17A человека и нейтрализует биологическую активность этого цитокина. IL-17A все больше признается одним из основных провоспалительных цитокинов при иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях, включая псориаз. Рекомбинантное, высокоаффинное, полностью человеческое моноклональное антитело против человеческого IL-17A класса IgG1/κ, лечение секукинумабом, как сообщается, привело к частоте ответа на заболевание почти до 80%, о чем свидетельствует улучшение на 90% при псориазе. Измерение индекса площади и серьезности (PASI). Более того, лечение секукинумабом ассоциировалось с более выраженным улучшением показателей качества жизни (дерматологический индекс качества жизни (DLQI) по сравнению с лечением ингибитором IL12/23 устекинумабом. Учитывая, что лечение биологическими препаратами, как сообщается, связано с потерей ответа с течением времени, разработка новых классов биологических препаратов, в том числе нацеленных на IL-17, приветствуется с точки зрения расширения арсенала средств для лечения псориаза.

Несмотря на клинические данные, подтверждающие использование секукинумаба при лечении псориаза средней и тяжелой степени, в настоящее время нет молекулярных инструментов для определения того, какие пациенты могут ответить на лечение. Выявление биомаркеров ответа на заболевание не только облегчило бы оптимизированное и персонализированное лечение, но также обеспечило бы, чтобы пациенты, которые вряд ли ответят, не подвергались рискам, связанным с биологическим лечением, в основном связанным с длительной иммуносупрессией. Кроме того, учитывая, что псориаз часто связан с несколькими воспалительными заболеваниями, включая псориатический артрит и воспалительное заболевание кишечника, такие биомаркеры также могут играть ключевую роль в прогнозировании реакции этих сопутствующих состояний на биологическую терапию.

Интересным потенциальным типом биомаркера является наличие однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Такие полиморфизмы представляют собой изменения в (i) генах, которые могут быть связаны с генетической предрасположенностью к конкретным заболеваниям, или (ii) генах, которые важны для молекулярных путей, участвующих в заболевании и/или ответе на лечение. Многие соответствующие гены в этих путях были вовлечены в полногеномные ассоциативные исследования. Например, при псориазе SNP были идентифицированы в клеточных транспортерах оттока метотрексата, которые могут влиять как на ответ на лечение, так и на риск токсичности метотрексата. С другой стороны, вариации в генах, важных для внутриклеточного метаболизма метотрексата, не предсказывают ответ на лечение метотрексатом. Интересно, что вариации в гене IL17A и рецептора IL17A, как сообщается, не связаны с предрасположенностью к псориатическому артриту, хотя такие вариации еще предстоит систематически исследовать конкретно у пациентов с псориазом.

Дополнительным потенциальным типом биомаркера является кожная экспрессия антимикробных пептидов (AMP). Первоначально идентифицированная в коже лягушки, экспрессия AMP в псориатической коже человека, особенно человеческого бета-дефензина 2, была идентифицирована почти два десятилетия назад. С тех пор стало ясно, что в пораженной коже пациентов с псориазом наблюдается высокая экспрессия ряда AMP по сравнению с нормальной кожей. Эти белки выполняют защитную противомикробную функцию в коже, но в то же время могут играть и иммуномодулирующую роль. Следовательно, возможно, что они могут влиять на патофизиологию псориаза. Действительно, было показано, что AMP-кателицидин (LL37) модулирует провоспалительные ответы кератиноцитов in vitro, что привело авторов к предположению, что LL37 «может способствовать развитию псориаза, связанного с IL17/IL22 и IL6». Таким образом, по крайней мере возможно, что лечение биологическими препаратами, нацеленными на IL-17, не только влияет на кожную экспрессию AMP, но также изменяет кожную воспалительную среду, что может привести к глубоким изменениям кожной бактериальной флоры, которую поддерживает кожа.

С этой целью третьим многообещающим типом биомаркера является наличие и состав кожной бактериальной флоры; микробиом кожи. Термин «кожный микробиом» описывает микробиологическую флору, которая колонизирует кожу человека. Имеются данные о том, что флора может регулироваться в зависимости от времени, пола и лекарств. Действительно, описание и понимание микробиома кожи в настоящее время находится в центре внимания интенсивных исследований, направленных на определение роли, которую он может играть в некоторых кожных заболеваниях, включая атопический дерматит и буллезные заболевания.

В то время как несколько исследований предполагают сдвиги в микробиологическом составе, связанные с псориазом, относительно немногие исследования рассматривают продольные изменения микробиома при терапии. Действительно, в настоящее время нет исследований, специально направленных на выявление изменений в кожном микробиоме при таргетной терапии IL-17. Учитывая важность IL-17 в патофизиологии псориаза, этот важный пробел в наших знаниях необходимо срочно устранить.

Таким образом, в целом, это исследование направлено на выявление и описание наличия генетических вариаций, определяющих восприимчивость к псориазу и ответ на лечение секукинумабом. Эти генетические данные будут дополнены функциональными данными, определяющими экспрессию генов до и во время лечения, и коррелируют с экспрессией AMP и составом кожного микробиома. Используя как генетические, так и фенотипические данные, мы стремимся идентифицировать новые биомаркеры, которые можно тщательно протестировать и подтвердить в последующих исследованиях.