乾癬患者におけるコセンティクス（セクキヌマブ）に対する治療反応に関連するバイオマーカーの探索的評価 (BIOMARKER)

尋常性乾癬は、隆起した境界のはっきりした紅斑性斑を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患であり、白人人口の約 2% が罹患しています。

中等度から重度の乾癬に苦しむ患者は、レチノイド、光線療法、および/またはメトトレキサート、シクロスポリン、フマル酸塩などの免疫調節薬を含む、さまざまな全身薬および治療法で治療される場合があります。 治療の有効性を判断し、全身毒性の徴候を検出するために、患者を定期的に監視します。 実際、有効性の欠如および/または治療毒性は、治療の再評価を必要とする要因です。 従来の全身治療に加えて、全身の「生物学的」治療は、中等度から重度の乾癬の管理においてますます重要な役割を果たしています。より標的を絞った治療法を提供するために生物学。 生物学的製剤には、腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) の産生またはシグナル伝達を標的とする薬剤や、最近では、インターロイキン (IL) 12/23 など、この疾患で重要な役割を果たすことが知られている特定のサイトカインを標的とする薬剤が含まれます。

乾癬治療におけるこれらの進歩にもかかわらず、比較的少数の患者は、最初は生物学的乾癬治療に反応しないか、治療中に再発します。 実際、TNFα 阻害剤と IL-12/23 モノクローナル抗体による治療は、患者の約 20 ～ 30% で疾患制御 (PASI 75) を誘導できません。

中等度から重度の乾癬の管理のために最近認可された代替生物学的療法は、Secukinumab (Cosentyx®) です。 セクキヌマブはヒト IL-17A に結合し、このサイトカインの生物活性を中和します。 IL-17A は、乾癬を含む免疫介在性炎症性疾患における主要な炎症誘発性サイトカインの 1 つとしてますます認識されています。 組み換え、高親和性、IgG1/κ クラスの完全ヒト モノクローナル抗ヒト IL-17A 抗体であるセクキヌマブ治療は、乾癬の 90% の改善によって測定されるように、最大​​で約 80% の疾患応答率をもたらしたと報告されています。面積と深刻度の指標 (PASI)。 さらに、セクキヌマブによる治療は、IL12/23 阻害剤であるウステキヌマブによる治療と比較した場合、QOL 指数 (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) の優れた改善と関連していました。 生物学的製剤による治療は、時間の経過に伴う反応の喪失と関連していると報告されていることを考えると、IL-17 を標的とするものを含む新しいクラスの生物学的製剤の開発は、乾癬治療の装備を拡大するという点で歓迎されています。

中等度から重度の乾癬の管理におけるセクキヌマブの使用を支持する臨床データにもかかわらず、現在、どの患者が治療に反応する可能性が高いかを特定する分子ツールはありません。 疾患反応のバイオマーカーを特定することは、最適化された個別化された治療を促進するだけでなく、反応する可能性が低い患者が、主に長期の免疫抑制に起因する生物学的治療に関連するリスクにさらされないようにすることにもなります. さらに、乾癬はしばしば乾癬性関節炎や炎症性腸疾患を含むいくつかの炎症性疾患と関連していることを考えると、そのようなバイオマーカーは、生物学的療法に対するこれらの併存疾患の治療反応を予測する上でも重要な役割を果たす可能性があります.

興味深い潜在的なバイオマーカーのタイプは、一塩基多型 (SNP) の存在です。 このような多型は、(i) 特定の疾患に対する遺伝的感受性に関連する可能性のある遺伝子、または (ii) 疾患および/または治療反応に関与する分子経路において重要な遺伝子の変化です。 これらの経路の多くのそれぞれの遺伝子は、ゲノム全体の関連研究によって関与しています。 例えば、乾癬に関しては、治療反応とメトトレキサート毒性のリスクの両方に影響を与える可能性のある細胞のメトトレキサート排出トランスポーターで SNP が特定されています。 一方、メトトレキサートの細胞内代謝に重要な遺伝子の変異は、メトトレキサートに対する治療反応を予測しませんでした。 興味深いことに、IL17A および IL17A 受容体遺伝子の変異は乾癬性関節炎の感受性と関連していないと報告されていますが、そのような変異は特に乾癬患者で体系的に調べられていません。

追加の潜在的なバイオマーカーのタイプは、抗菌ペプチド (AMP) の皮膚発現です。 カエルの皮膚で最初に確認された AMP の発現は、ヒトの乾癬皮膚、特にヒト β デフェンシン 2 でほぼ 20 年前に確認されました。 それ以来、さまざまなAMPが、正常な皮膚と比較して、乾癬患者の関与する皮膚で高度に発現していることが明らかになりました. これらのタンパク質は、皮膚で保護的な抗菌機能を果たしますが、同時に免疫調節の役割も果たしている可能性があります。 したがって、乾癬の病態生理に影響を与える可能性があると考えられます。 実際、AMP カテリシジン (LL37) は in vitro で炎症性角化細胞応答を調節することが示されており、著者らは LL37 が「IL17/IL22 および IL6 関連乾癬を促進する可能性がある」と推測しています。 したがって、IL17 を標的とする生物学的製剤による治療は、AMP の皮膚発現に影響を与えるだけでなく、皮膚の炎症環境を変化させ、皮膚がサポートする皮膚細菌叢に大きな変化をもたらす可能性が少なくともあります。

この目的のために、バイオマーカーの 3 番目の有望なタイプは、皮膚細菌叢の存在と組成です。皮膚のマイクロバイオーム。 「皮膚マイクロバイオーム」という用語は、ヒトの皮膚にコロニーを形成する微生物フローラを表しています。 植物相は、時間、性別、および薬に依存した方法で調節されている可能性があるという証拠があります. 実際、アトピー性皮膚炎や水疱性疾患を含むいくつかの皮膚疾患で皮膚マイクロバイオームが果たす役割を決定するために、皮膚マイクロバイオームの記述と理解は現在、集中的な研究努力の焦点となっています。

いくつかの研究は、乾癬に関連する微生物組成の変化を示唆していますが、治療中のマイクロバイオームの長期的な変化に取り組んだ研究は比較的少ないです。 実際、現在のところ、IL17 標的療法下での皮膚マイクロバイオームの変化を特定しようとした研究はありません。 乾癬の病態生理における IL17 の重要性を考えると、私たちの知識におけるこの重要なギャップに早急に対処する必要があります。

したがって、要約すると、この研究は、乾癬に対する感受性とセクキヌマブによる治療への反応を支配する遺伝的変異の存在を特定し、説明することを目的としています。 この遺伝子データは、治療前および治療中の遺伝子発現を決定する機能データによって補完され、AMP の発現および皮膚マイクロバイオームの組成と相関します。 遺伝データと表現型データの両方を使用して、その後の研究で厳密にテストおよび検証できる新しいバイオマーカーを特定することを目指しています。