Eksplorativ evaluering af biomarkører associeret med behandlingsrespons på Cosentyx (Secukinumab) hos psoriasispatienter (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, som er karakteriseret ved hævede, velafgrænsede, erytematøse plaques og rammer cirka 2 % af den kaukasiske befolkning.

Patienter, der lider af moderat til svær psoriasis, kan behandles med en række systemiske midler og behandlingsmodaliteter, herunder retinoider, fototerapi og/eller immunmodulerende lægemidler, herunder methotrexat, ciclosporin og fumarater. Patienter overvåges regelmæssigt for at bestemme effektiviteten af ​​behandlingen og for at påvise tegn på systemisk toksicitet. Faktisk er mangel på effektivitet og/eller terapeutisk toksicitet faktorer, som kræver en revurdering af terapien. Ud over de konventionelle systemiske behandlinger spiller systemiske "biologiske" behandlinger en stadig vigtigere rolle i behandlingen af ​​moderat til svær psoriasis. Disse behandlinger er et resultat af fremskridt i forståelsen af ​​psoriasis patofysiologi kombineret med fremskridt inden for molekylær biologi, for at give en mere målrettet terapi. Biologiske lægemidler indbefatter lægemidler rettet mod produktionen eller signaltransduktionen af ​​tumornekrosefaktor alfa (TNFα) og for nylig midler, der målretter mod specifikke cytokiner, der vides at spille en vigtig rolle i sygdommen, herunder interleukin (IL) 12/23.

På trods af disse fremskridt inden for psoriasisterapi, reagerer et relativt lille antal patienter i begyndelsen ikke på biologisk psoriasisbehandling eller tilbagefald under behandlingen. Faktisk formår behandling med TNFα-hæmmere og IL-12/23 monoklonale antistoffer ikke at inducere sygdomskontrol (PASI 75) hos ca. 20-30% af patienterne.

En alternativ biologisk behandling, der for nylig er godkendt til behandling af moderat til svær psoriasis, er Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab binder sig til human IL-17A og neutraliserer bioaktiviteten af ​​dette cytokin. IL-17A anerkendes i stigende grad som en af ​​de vigtigste pro-inflammatoriske cytokiner i immunmedierede inflammatoriske sygdomme, herunder psoriasis. Et rekombinant, højaffinitet, fuldt humant monoklonalt anti-humant IL-17A-antistof af IgG1/κ-klassen, Secukinumab-behandling har angiveligt resulteret i sygdomsresponsrater på op til næsten 80 %, målt ved en 90 % forbedring af psoriasis. Area and Severity Index measure (PASI). Desuden var behandling med Secukinumab forbundet med overlegne forbedringer i livskvalitetsindekser (Dermatology Life Quality Index (DLQI) sammenlignet med behandling med IL12/23-hæmmeren Ustekinumab). I betragtning af, at behandling med biologiske lægemidler angiveligt er forbundet med et tab af respons over tid, er udviklingen af ​​nye klasser af biologiske lægemidler, inklusive dem, der er rettet mod IL-17, blevet hilst velkommen med hensyn til at udvide psoriasisbehandlingsarmamentarium.

På trods af de kliniske data, der understøtter brugen af ​​Secukinumab til behandling af moderat til svær psoriasis, er der i øjeblikket ingen molekylære værktøjer til at identificere, hvilke patienter der sandsynligvis vil reagere på behandlingen. Identifikation af biomarkør(er) for sygdomsrespons ville ikke kun lette optimeret og personlig behandling, men ville også sikre, at patienter, der sandsynligvis ikke vil reagere, ikke udsættes for de risici, der er forbundet med biologiske behandlinger, hovedsageligt afledt af langvarig immunsuppression. I betragtning af, at psoriasis ofte er forbundet med flere inflammatoriske sygdomme, herunder psoriasisgigt og inflammatorisk tarmsygdom, kan sådanne biomarkører også tjene en nøglerolle i at forudsige behandlingsrespons af disse co-morbide tilstande til biologisk terapi.

En interessant potentiel type biomarkør er tilstedeværelsen af ​​enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er). Sådanne polymorfier er ændringer i (i) gener, som kan være forbundet med genetisk modtagelighed for særlige sygdomme eller (ii) gener, som er vigtige i molekylære veje involveret i sygdoms- og/eller behandlingsrespons. Mange respektive gener i disse veje er blevet impliceret af genom-dækkende associationsundersøgelser. For eksempel, hvad angår psoriasis, er SNP'er blevet identificeret i cellulære methotrexat efflux transportere, som kan påvirke både behandlingsrespons og risikoen for methotrexat toksicitet. På den anden side forudsagde variationer i de gener, der er vigtige for den intracellulære metabolisme af methotrexat, ikke behandlingsrespons på methotrexat. Interessant nok er variationer i IL17A- og IL17A-receptorgenet angiveligt ikke forbundet med psoriasisarthritis-følsomhed, selvom sådanne variationer stadig skal undersøges systematisk specifikt hos patienter med psoriasis.

En yderligere potentiel type biomarkør er den kutane ekspression af antimikrobielle peptider (AMP'er). Oprindeligt identificeret i frøhud, AMP-ekspression i human psoriasishud, specifikt humant beta-defensin 2, blev identificeret for næsten to årtier siden. Siden da er det blevet klart, at en række AMP'er er stærkt udtrykt i den involverede hud hos psoriatiske patienter sammenlignet med normal hud. Disse proteiner tjener en beskyttende antimikrobiel funktion i huden, men samtidig kan de også spille en immunmodulerende rolle. Derfor kan det tænkes, at de kan påvirke psoriasis patofysiologi. Faktisk blev AMP cathelicidin (LL37) vist at modulere proinflammatoriske keratinocytresponser in vitro, hvilket fik forfatterne til at spekulere i, at LL37 "kan fremme IL17/IL22 og IL6 associeret psoriasis." Det er således i det mindste muligt, at behandling med IL17-målrettede biologiske midler ikke kun påvirker den kutane ekspression af AMP'er, men også ændrer det kutane inflammatoriske miljø, hvilket kan resultere i dybtgående ændringer i den kutane bakterieflora, som huden understøtter.

Til dette formål er en tredje lovende type biomarkør tilstedeværelsen og sammensætningen af ​​den kutane bakterieflora; hudens mikrobiom. Udtrykket "kutant mikrobiom" beskriver den mikrobiologiske flora, som koloniserer menneskelig hud. Der er tegn på, at floraen kan reguleres på en tids-, køns- og medicinafhængig måde. Faktisk er beskrivelse og forståelse af det kutane mikrobiom nu i fokus for en intens forskningsindsats for at bestemme den rolle, det kan spille i flere hudsygdomme, herunder atopisk dermatitis og bulløse sygdomme.

Mens flere undersøgelser har foreslået ændringer i den mikrobiologiske sammensætning i forbindelse med psoriasis, har relativt få undersøgelser adresseret longitudinelle ændringer i mikrobiomet under terapi. Faktisk er der på nuværende tidspunkt ingen undersøgelser, som specifikt har søgt at identificere ændringer i det kutane mikrobiom under IL17 målrettet terapi. I betragtning af vigtigheden af ​​IL17 i psoriasis patofysiologi, skal dette vigtige hul i vores viden omgående løses.

Derfor, sammenfattende, sigter denne undersøgelse på at identificere og beskrive tilstedeværelsen af ​​genetiske variationer, der styrer modtagelighed for psoriasis og respons på behandling med secukinumab. Disse genetiske data vil blive suppleret med funktionelle data, der bestemmer genekspression før og under behandling og korreleret med ekspressionen af ​​AMP'er og sammensætningen af ​​det kutane mikrobiom. Ved at bruge både genetiske og fænotypiske data sigter vi mod at identificere nye biomarkører, som kan testes grundigt og valideres i efterfølgende undersøgelser.